γ-内酯和δ-内酯广泛存在于药物、天然产物、药物候选物和有机材料中。例如，γ-和δ-内酯衍生物可用作传粉引诱剂和种子萌发刺激剂、信息素、防腐剂、强心剂、食品添加剂和香料。此外，γ-和δ-内酯是获取其它官能团及合成高附加值目标物的宝贵前体。鉴于γ-和δ-内酯的普遍性及其重要性，化学家们投入了大量努力开发其高效合成方法。传统γ-和δ-内酯合成方法包括预合成羟基酸的分子内酯化、环酮的拜耳-维利格氧化、烯酮的异构-Diels-Alder反应、迈克尔加成/内酯化级联反应以及金属和有机催化策略。然而，传统方法通常依赖于复杂的起始原料和/或多步反应，仅能合成具有有限取代模式的内酯。过去几十年间，光催化的复兴为通过单电子转移途径在温和条件下实现一系列具有挑战性的反应提供了可行平台。
近日，南方科技大学舒伟课题组在前期研究基础上 (ACIE, 2021, 60, 9875; ACIE, 2022, 61, e202200773; Nat. Commun. 2023, 14, 5339; Sci. Adv., 2024, 10, eadn1272 )，开发了一种光催化“流线型缝合”策略，通过两个烯烃与水进行[1+2+2]或[1+2+3]环化反应合成γ-内酯和δ-内酯 (图1)。该策略成功的关键在于两种电性不同的烯烃之间的化学选择性光催化延迟水化，以及烯烃-烯烃交叉偶联的化学和区域选择性，形成饱和碳-碳键并原位生成内酯化产物前体。该策略的特点是通过区分不同烷基自由基，实现烯烃的延迟水化，并进行化学选择性和区域选择性的烯烃-烯烃交叉偶联。苯乙烯、四取代、三取代和二取代的脂肪族烯烃均可耐受该反应。高度极化、弱极化和非极化缺电子烯烃都能很好的作为偶联组分参与反应，并以优异的化学选择性环化，从而实现从两个烯烃快速且模块化地组装多取代内酯化合物。值得注意的是，该策略可以从烯烃出发快速构建γ-内酯和δ-内酯。该成果近期发表在Science Advances 上。
图1. 多取代γ-和δ-内酯合成的意义和策略
经过条件筛选得到最优反应条件后，作者首先考察了在水存在下，通过有机光催化[1+2+3]策略合成δ-内酯的底物范围（图2）。首先，作者考察了电中性烯烃的适用范围。含有广泛官能团且具有多样取代模式的中性烯烃均能很好地耐受该反应。1-取代苯乙烯是该反应的良好底物，可与2-苯基丙烯酸酯反应生成3,5-二取代δ-内酯，产率分别为72%和60%。接下来，在最优反应条件下，广泛范围的1,1-二取代苯乙烯均可相容，以良好产率得到目标δ-内酯产物。1-甲基、乙基、异丙基和环戊基取代的苯乙烯均能顺利转化为相应的3,5,5-三取代δ-内酯，表明取代基的空间位阻增加对反应影响较小。此外，测试了多种带有给电子或吸电子基团的1,2,2-三取代苯乙烯，发现它们在反应中均能耐受，并以66%-80%的产率得到目标δ-内酯产物。另外，1,2-二取代苯乙烯也可参与反应，以57%的产率得到目标δ-内酯。值得注意的是，1,1,2-三取代苯乙烯也适用于该内酯化反应，以80%的产率得到相应内酯。令作者欣喜的是，具有不同取代模式的内烯烃和末端脂肪族烯烃均证明是该反应的合适底物，以中等至良好产率得到相应δ-内酯。四取代和三取代脂肪族烯烃成功转化为相应δ-内酯，产率分别为93%和53%。
随后，作者将注意力转向评估该有机光催化[1+2+3]内酯化反应中缺电子烯烃的适用范围。多种具有不同取代模式的缺电子烯烃均可耐受，与四甲基乙烯反应生成相应δ-内酯产物，产率良好至优异。作者发现对于这些底物，添加碱效果更佳，这可能是由于内酯化过程中空间位阻增加所致。未取代的丙烯酸酯与四甲基乙烯反应生成δ-内酯，产率为63%。α-烷基丙烯酸酯（均为良好底物，以54%-86%的产率得到目标δ-内酯产物，表明丙烯酸酯上的取代具有灵活性。此外，α-苄基丙烯酸酯、末端和内烯烃、末端和内炔烃在反应中均能很好地耐受，生成相应δ-内酯，产率为54%-73%，为炔烃和烯烃的进一步修饰留下了空间。值得注意的是，2-氨基丙烯酸酯可兼容于该反应，以48%的产率生成3-氨基-δ-内酯。此外，在反应条件下，醚、腈、酯和卤代物等多种官能团均能很好地耐受，与四甲基乙烯反应生成目标δ-内酯，产率为47%-90%。接下来，考察了带有缺电子和富电子基团的α-芳基丙烯酸酯，得到相应δ-内酯，产率为84%-95%。此外，稠环芳烃取代的丙烯酸酯也可转化为目标δ-内酯，产率为87%。值得一提的是，其它类型的缺电子烯烃也适用于该反应，以生成具有多种取代模式的δ-内酯。2-乙烯基γ-内酯参与该反应可得到δ-内酯，产率为53%；甲基亚甲基β-内酰胺也发生了预期反应，生成δ-内酯，产率为88%。此外，α-苯丙烯酸和叔丁基甲基(2-苯丙烯酰)氨基甲酸酯对该反应也具有良好的耐受性，分别以72%和70%的产率生成δ-内酯。
图2. [1+2+3]内酯化的烯烃和丙烯酸衍生物的范围。
鉴于烯烃的光催化延迟水化已实现[1+2+3]内酯化以合成δ-内酯，作者设想进一步将此策略扩展至弱极化和非极化的缺电子烯烃。此类烯烃由于碳碳双键极性较低而更具挑战性，可能引发[1+2+2]过程以生成热力学更有利的五元环γ-内酯。因此，作者探索了一系列在烯烃1,2位带有两个吸电子基团的缺电子烯烃（图3）。N-取代马来酰亚胺在水存在下与四甲基乙烯反应，以76%-90%的产率生成相应的γ-内酯。未取代的马来酰亚胺也可发生期望反应，以80%的产率生成γ-内酯。有趣的是，3位带有酯基的非环丙烯酰胺顺利反应，以60%-71%的产率生成相应的γ-内酯。值得注意的是，马来酸二甲酯和富马酸单甲酯也适用于该反应，分别以64%和75%的产率生成相应的γ-内酯。此外，马来酸酐也是一种合适的底物，可顺利反应生成相应产物，产率为72%。此外，乙酰乙酸甲酯具有良好的耐受性，以70%的产率生成相应的γ-内酯。三取代和二取代脂肪族烯烃分别有效转化为相应的γ-内酯，产率分别为78%和55%。此外，苯乙烯作为反应的有效底物，可生成期望的γ-内酯，产率为70%。
图3. [1+2+2]内酯化的底物范围
为探究反应机理，作者开展了一系列对照实验，如图4所示。首先，在标准条件下，在自由基清除剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧基（TEMPO）存在下，对1a和2a进行了反应。期望得到的[1+2+3]环化产物3a的生成被抑制，相反，得到了TEMPO加成物7，产率为53%。该结果表明反应中存在苄基自由基6-2作为中间体，该中间体由阳离子自由基6-1经水淬灭生成。为进一步证明反应的自由基特性，在标准条件下使用α-环丙基苯乙烯8与2a进行自由基时钟反应。得到了加成/开环加成物9，产率为45%，进一步表明反应具有自由基特性，即生成苄基自由基（9-1），随后环丙烷开环生成烷基自由基中间体（9-2），该中间体可被自由基受体2a捕获。为进一步理解反应的质子化机理，在标准条件下使用1w和2a在D2O存在下进行了氘标记实验。在苄基位点实现了92%的氘掺入，期望的偶联-环化产物10以95%的产率获得，表明形成了苄基碳负离子。此外，在标准条件下使用1w和2a进行了荧光猝灭实验，以探究反应的起始步骤。结果发现，烯烃1u对光催化剂（Mes-3,6-t-Bu2-Acr-Ph+BF4-）的激发态表现出显著的猝灭效应，表明光催化循环可能由烯烃对光催化剂激发态的还原猝灭引发。
图4. 控制实验与机理研究
基于机理实验结果及文献报道，作者提出了该反应的一种合理机理（图5）。首先，在可见光照射下，光催化剂（PC）生成激发态光催化剂（PC*）。PC*通过单电子转移（SET）被烯烃1淬灭，生成还原态光催化剂PC•-物种和阳离子自由基中间体M1。随后，M1被水（H2O）淬灭并发生SN1进攻，经C-O键形成生成烷基自由基中间体M2。区域选择性由更稳定的烷基自由基的生成主导。在缺电子烯烃2存在的情况下，M2发生自由基加成，生成新的烷基自由基中间体。就自由基对烯烃部分的加成区域选择性而言，反应存在两个可能的位点。加成至缺电子烯烃2的β位（路径1）生成中间体M3，加成至缺电子烯烃2的α位（路径2）生成中间体M3'，呈现出自由基加成的区域发散性。接着，碳中心自由基（M3或M3'）被还原态光催化剂（PC•-）进一步还原，生成碳负离子中间体（M4或M4'），同时再生光催化剂（PC）。最后，碳负离子的质子化生成中间体（M5或M5'），随后在酸性或碱性条件下经热力学有利的分子内内酯化反应，生成目标产物δ-和γ-内酯。
图5. 反应的合理机理
综上，南方科技大学舒伟课题组发出一种可见光催化的“流线型缝合”策略，利用两种烯烃与水反应合成具有多样取代模式的γ-内酯和δ-内酯。该反应选择性地进行[1+2+2]或[1+2+3]环化，分别生成γ-内酯和δ-内酯。反应对不同烯烃具有良好的官能团耐受性。值得注意的是，具有挑战性的底物，如三取代和二取代脂肪族烯烃，在该反应中也能很好的兼容。该反应的特点是通过分选不同烷基自由基实现烯烃的烯烃-烯烃偶联，这得益于烯烃的延迟水化，从而能够在水存在下从两种烯烃快速且模块化地获得γ-内酯和δ-内酯。该成果近期发表在Science Advances，任玉峰博士为论文第一作者，舒伟教授为论文通讯作者。上述研究得到国家自然科学基金(22171127, 22371115, 22401139)，深圳市科技创新委员会(JCYJ20240813094226034, JCYJ20230807093522044)等项目大力支持。
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Photocatalytic delayed hydration by alkene-alkene coupling: Modular access to highly substituted γ- and δ-lactones
Yu-Feng Ren, Jin-Kui Chen, Xiao-Yi Chen, Hai-Wu Du, Qiong Yu, Wei Shu*
Sci. Adv., 2025, DOI: 10.1126/sciadv.aea1708
研究团队简介
舒伟博士，长聘研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Synth., Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文90余篇；独立工作以来，以第一/通讯作者发表SCI论文70余篇，包括Nat. Synth. 1篇, Sci. Adv. 4篇，ACIE 11篇，Nat. Commun. 7篇，CCS Chem. 1篇，JACS 3篇，JACS Au 1篇，Sci. China Chem. 2篇，Chem Catal. 2篇，ACS Catal. 6篇，Chem. Sci. 7篇，申请和授权专利14项。目前课题组围绕可见光催化及第一过渡系金属催化，在烷基金属物种的催化生成和选择性转化领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。联系方式：shuw@sustech.edu.cn.
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