四川大学冯小明/刘小华/董顺喜团队JACS：喹啉、吲哚与双环[1.1.0]丁烷的不对称去芳香化[2+2]环加成

可见光驱动的不对称去芳香化环加成反应是构建具有高饱和度、高立体化学复杂性三维分子的高效策略。相较于富电子芳烃，相对缺电的喹啉化合物的催化不对称去芳香化环加成仍未见报道，可能的原因主要有：（1）反应经历高活性的自由基中间体，且涉及区域、非对映及对映等多重选择性控制；（2）喹啉上取代基立体电子性质影响反应区域和立体选择性，进一步增加选择性调控难度（图1a）。

四川大学冯小明院士团队近年来在不对称光催化领域取得了一些重要进展。在光照条件下，手性双氮氧金属配合物（冯氏催化剂）能通过配位活化促进底物分子中碳-碳双键或碳-杂双键的直接激发，进而实现烯烃和（杂）芳环化合物的系列不对称催化转化（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22140; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23457; Nat. Commun. 2024, 15, 10866; CCS Chem. 2025, 7, 573; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202500756）。近期，他们利用手性双氮氧/锌(II)配合物实现了可见光诱导喹啉、吲哚衍生物与双环[1.1.0]丁烷（BCB）的不对称去芳香化[2+2]环加成。结合底物取代基效应，通过对催化剂手性口袋的精准调控，以高的区域、非对映和对映选择性合成了一系列手性杂环稠合双环[2.1.1]丁烷化合物，上述体系还能拓展至异喹啉、萘、苯并噻吩等多类芳烃。

图1. BCB参与的光催化环加成反应。

作者选用2-乙酰基喹啉与韦伯酰胺取代的BCB为标准底物，在确定最优条件后，考察了底物的普适性（图2，图3）。各类取代的喹啉、吲哚和双环丁烷都能得到不错的结果。值得提及的是，7-位富电子取代的喹啉得到C7-C8位反应的产物C12-C17。

图2. 喹啉与BCB底物扩展

图3. 吲哚与BCB底物扩展

该反应可放大至克级规模，产物经官能团转化得到多类重要手性化合物（图4a、图4b）。此外，体系对萘、苯并噻吩衍生物也能很好兼容（图4c）。

图4. 放大合成和后续转化

作者通过一系列控制实验和谱学研究（图5）证明反应经历双自由基中间体。结合DFT计算，提出了可能的反应机理（图6）。其中，Lewis酸配位能促进底物选择性激发生成双自由基，并能控制其后续反应的立体选择性。底物取代基与配体位阻共同影响反应区域选择性，催化剂中配体与底物间的C-H…π和氢键等弱相互作用对立体选择性控制至关重要。

图5. 机理实验

图6. DTF计算

综上，通过挖掘和利用冯氏催化剂Beyond Lewis酸催化新功能，在可见光条件下，作者成功实现了喹啉、异喹啉、吲哚等多类惰性芳烃与BCB的直接不对称去芳香化[2+2]环加成，为复杂手性三维分子的高效合成提供了新路径，也为芳烃的不对称去芳香化反应提供了新思路。

相关成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.，博士研究生杨佳（实验部分）和博士后杨龙清（理论计算部分）为本文共同一作。冯小明院士、刘小华教授、董顺喜教授为共同通讯作者。感谢国家自然科学基金、四川省自然科学基金等经费的支持。最后，谨以此文祝Carsten Bolm教授65岁生日快乐！

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition of Quinoline and Indole Derivatives with Bicyclo[1.1.0]butanes

Jia Yang, Longqing Yang, Yuexing Zhao, Liuzhen Hou, Yong Qiu, Guihua Pan, Xiaohua Liu*, Xiaoming Feng*, Shunxi Dong*

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c12057

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