北京理工大学彭绍军教授团队报道了一种结构简单、功能强大的新型两性离子聚合物胶束（PCL–PSDMA）。该胶束巧妙地利用临床药物磺胺嘧啶的特性，无需响应基团或者靶向基团修饰即可依次克服体内多重生物屏障，实现了对脑胶质瘤的高效药物递送与治疗，为脑部疾病纳米药物的设计提供了新范式。相关工作发表于Journal of the American Chemical Society。
图1. PCL–PSDMA 胶束的设计与合成以增强抗脑胶质瘤药物递送与治疗
脑胶质瘤是最具侵袭性的脑肿瘤之一，其有效治疗面临多重生物屏障的严峻挑战，包括血液循环清除、致密的血脑屏障（BBB）、高的肿瘤间质流体压力（IFP）、肿瘤细胞膜屏障及溶酶体降解屏障。设计能够连续克服这些屏障的纳米药物是提高疗效的关键，但通常需要在纳米颗粒上集成多种功能模块（如PEG、靶向配体、环境响应单元），导致合成复杂、可控性差且可能引发免疫原性，严重阻碍了其临床转化。
近日，北京理工大学彭绍军教授团队在J. Am. Chem. Soc.上发表论文，报道了一种基于磺胺嘧啶（Sulfadiazine）的两性离子聚合物胶束（PCL–PSDMA）。该工作通过极简的分子设计，成功解决了纳米药物复杂结构与多重功能之间的平衡难题。研究者设计并合成了新型两性离子单体4-(N,N-二甲基氨基-N-乙酰磺胺嘧啶)苯甲酰寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯（SDMA），进而通过原子转移自由基聚合（ATRP）制备了双亲性嵌段共聚物PCL–PSDMA。该聚合物仅由疏水的聚己内酯（PCL）链段和亲水的PSDMA链段构成，不含任何额外的靶向配体或复杂的刺激响应基团，却展现出非凡的“连闯五关”的能力：
（1）克服血液循环屏障：PCL–PSDMA胶束在生理环境中呈两性离子状态，具有优异的抗蛋白吸附能力。药代动力学实验证明，其能实现长效血液循环，且多次注射不会引发加速血液清除（ABC）效应。
（2）主动穿越血脑屏障：得益于磺胺嘧啶基元（临床用于治疗脑膜炎）的特性，PCL–PSDMA胶束可通过脑血管内皮细胞上高表达的L型氨基酸转运体1（LAT1）介导的途径主动转运入脑。体内外实验表明，其脑瘤积聚量显著高于对照组（PCL-PEG、PCL-PCB），且该过程可被LAT1抑制剂（甜菜碱、L-色氨酸）竞争性抑制。
（3）深部肿瘤渗透：在微酸性的肿瘤细胞外环境（pH ~6.8）中，磺胺嘧啶（pKa ~6.5）质子化，使胶束表面zeta电位由中性转变为正电。此电荷转换特性极大地增强了其在三维肿瘤球体中的穿透深度。
（4）增强肿瘤细胞摄取：表面的正电荷同时加强了胶束与带负电的肿瘤细胞膜之间的静电相互作用，在pH 6.8下其细胞摄取效率显著提升。
（5）实现溶酶体逃逸：进入细胞后，在更酸的溶酶体微环境（pH 4.5-5.0）中，胶束表面正电性进一步增强（zeta电位达~+20 mV），通过“质子海绵”等效应破坏溶酶体膜，从而实现高效逃逸，将药物释放至细胞质中。
为验证其治疗潜力，研究者装载化疗药物紫杉醇（PTX）形成PCL–PSDMA–PTX。在原位脑胶质瘤小鼠模型中，载药的PCL–PSDMA胶束治疗组展现出最强的肿瘤抑制效果，小鼠生存期显著延长，且所有实验指标均表明其具有优异的生物安全性。
总结
本研究的意义在于：（1）材料创新。首次将磺胺嘧啶作为阴离子基元用于构建两性离子聚合物，扩充了两性离子材料家族。（2）设计创新。以极简的二元嵌段结构实现了传统上需要复杂设计才能获得的连续多重屏障克服功能，解决了纳米药物“简单结构”与“复杂功能”之间的矛盾。（3）机制深入。不仅证明了效果，更从LAT1转运、电荷转换、溶酶体逃逸等多个层面深入阐释了其作用机制。（4）转化潜力。出色的疗效与安全性，以及易于放大的合成工艺，使其具有巨大的临床转化前景。
该工作为发展用于脑部疾病治疗的高效纳米药物提供了全新的设计思路和实现路径。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Zwitterionic Sulfadiazine-Based Micelle Achieves Effective Drug Delivery to Glioblastoma by Overcoming Multiple Biological Barriers
Ke Zheng, Xumei Ouyang, Jing Li, Yongbin Cao, Shaojun Peng*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c10422
