外环化策略实现双环[1.1.0]丁烷酮向双环[2.1.1]己烯的高效构建

苯环是市售小分子药物中最常见的环结构，因其可与生物靶点产生多重相互作用，并凭借其平面几何结构有效定位取代基的空间取向，常被用作关键连接子。然而，在先导化合物优化过程中，过度引入苯基往往会带来诸多问题，如水溶性下降、亲脂性升高，甚至可能通过代谢途径生成高活性的苯醌类物质，增加肝毒性风险。这些理化性质、代谢稳定性及毒性方面的挑战，严重限制了化合物的成药性。为此，Lovering等人提出“逃离平面”策略，倡导通过提高分子中 sp³杂化碳的比例来增强药物开发的临床成功率。早期研究中，环己烷、哌啶等单环结构被广泛用作苯基的生物电子等排体。近年来，双环[n.1.1]骨架因具有更高的 sp³碳特征、显著刚性以及独特的三维立体性而受到关注，初步展现出作为苯基优良生物电子等排体的潜力。其中，双环[2.1.1]己烷衍生物作为邻位取代苯基生物电子等排体的潜力已有部分报道。

在该类骨架的构建中，通过“弹簧分子”双环[1.1.0]丁烷（BCB）的张力释放驱动扩环反应，已成为主流策略之一。然而，现有方法大多依赖于另一分子对BCB进行“插入”来实现扩环，BCB上的取代基主要作为σ桥键的活化基团，并未充分参与到后续的化学转化中。那么，能否充分利用BCB上取代基的活化作用与反应性，开发一种BCB扩环的新模式呢？

图1. 双环骨架的研究背景及合成策略

浙江工业大学海洋药物创新团队开发了一种有别于传统“插入”模式的外环化策略，构建了BCB扩环的新路径。该策略以膦酸酯在叔丁醇钾作用下生成的膦酸酯负离子作为亲核试剂，选择性进攻BCB酮的桥头碳，借助张力驱动开环，生成trans和cis两种构型的四元环中间体。这两种中间体在反应体系中可相互转化，但仅有cis-构型中间体能进一步通过分子内HWE烯化反应，构建三取代双环[2.1.1]己烯（BCHe）骨架。值得注意的是，该反应过程中未发现膦酸酯负离子进攻BCB酮羰基所产生的分子间HWE副产物。该方法操作简便、产率良好、官能团兼容性高，可实现多种三取代BCHe的高效合成。研究团队进一步将该方法应用于药物改造，成功完成对上市抗癌药物Sonidegib的苯基生物电子等排体替换。体外细胞实验显示，含环外双键的双环[2.1.1]己烷（BCH）类似物对多种肿瘤细胞表现出优于或相当于Sonidegib的抗增殖活性，初步验证了BCH骨架作为苯基生物电子等排体的潜力。此外，研究还意外发现BCHe骨架具有聚集诱导发光（AIE）特性，推测其三维刚性结构有效抑制了芳环间的π-π堆积，为该类分子在材料科学中的应用提供了新思路。

图2. 外环化策略构建双环[2.1.1]己烯及应用

这一成果近期发表于Nat. Commun.，论文通讯作者为浙江工业大学海洋药物创新团队陈华朝晖特聘副研究员、王鸿教授和杨志昆讲师，第一作者为浙江工业大学药学院、绿色制药协同创新中心2025届硕士毕业生葛俊杰和2023级硕博连读生曹笠行同学。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Ring expansion of bicyclo[1.1.0]butyl ketones to bicyclo[2.1.1]hexenes using ketone as both activating and reacting groups

Junjie Ge^#,  Lihang Cao^#,  Kun Lin, Chenhao Ruan, Xinyi Ye, Xiaoze Bao, Zhikun Yang*, Hong Wang*, and Hua Chen*

Nat. Commun. 2025, 16, 9190, DOI: 10.1038/s41467-025-64226-z

浙江工业大学海洋药物创新团队介绍：

团队围绕天然产物的合成与发现深入开展相关的应用基础和开发研究，主要聚焦以下四个研究方向：1）海洋药物先导物的高效发现与开发；2）海洋生物制品研究与资源利用开发；3）天然药物先导物的合成与成药性优化；4）天然产物与中药产品的研究与开发。团队在抗细菌耐药性和抗肿瘤耐药性先导化合物方向积累了若干个候选化合物，正在开展临床前药学研究工作，与多家合作企业共建有产学研研发基地与联合研发中心，为团队的产学研开发和转化提供基本保障。

课题组网页

http://www.marinedrug.zjut.edu.cn/

科研思路分析

Q：这项研究最初的想法是怎么产生的？

A：近年来，双环骨架作为苯基生物电子等排体的研究非常活跃。大量论文与专利表明，用这类结构替换苯基，有望对先导化合物的成药性产生积极影响。我们团队的一个主要研究方向正是先导物的成药性优化，因此希望开发一套简洁、实用的双环骨架合成方法，并将其应用于药物结构改造。通过文献梳理，我们发现双环[1.1.0]丁烷（BCB）是一类非常有价值的合成子，既可以通过扩环构建多种双环骨架，也可通过σ桥键断裂来合成多取代环丁烷。然而，现有的BCB扩环反应大多依赖于另一组分“插入”BCB的桥头碳-碳键；而其开环反应也往往止步于亲核试剂对桥头碳的进攻。这促使我们思考：能否让亲核试剂先对BCB进行加成，生成环丁烷中间体，再通过分子内环化来构建双环[n.1.1]骨架？基于这一思路，我们将目标锁定在带有酮羰基的BCB底物上——希望利用酮羰基的亲电性，将其作为后续分子内环化的反应位点。此外，碱性条件在这一设计中至关重要，它既要用于产生亲核体，也需要促进环丁烷中间体的构型翻转，从而推动环化顺利进行。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：在针对上市药物Sonidegib进行生物电子等排体替换的研究中，我们最初计划合成的是双环[2.1.1]己烯骨架（BCHe）的药物类似物。从几何结构上看，BCHe与苯环具有更高的相似度，理论上更适于作为苯基的等排体。然而，在实际合成过程中，我们遇到了显著挑战。BCHe骨架本身的高张力导致在关键步骤——将酯基还原为甲基时，主要发生重排反应，生成了含有环外双键的双环[2.1.1]己烷（BCH）结构。此外，即使得到少量BCHe中间体，其在后续氧化反应中也极不稳定，高张力双键容易发生氧化断裂，导致我们始终未能获得取代基完全一致的BCHe-Sonidegib类似物。尽管未能实现原定目标，研究却出现了意外的转机——所合成的含环外双键的BCH-Sonidegib类似物，在体外细胞实验中表现出优于或相当于对照药Sonidegib的抗增殖活性。这一结果不仅弥补了BCHe类似物未能成功合成的遗憾，也为该类刚性双环骨架的药物化学应用提供了新的思路与依据。