英文原题：Visible-Light-Induced Trifluoromethyloximation of Alkenes with Sodium Nitrite as Oxime Source
通讯作者：曾会应（兰州大学）
作者：詹仁琴 (Renqin Zhan), 邹晓婷 (Xiaoting Zou), 韩鑫龙 (Xinlong Han), 蒋勇 (Yong Jiang)
在药物与农用化学品研发中，引入氟原子（尤其是三氟甲基，CF3）是优化先导化合物性能的关键策略。它能显著提升分子的代谢稳定性、亲脂性及生物利用度。与此同时，肟基作为优势结构单元，广泛存在于生物活性天然产物、药物及功能分子中，并可作为合成酰胺、胺、杂环等多种含氮化合物的关键中间体。因此，发展能够一步引入CF3与肟基的高效方法，已成为合成化学中极具吸引力且富有挑战性的前沿课题，将为复杂分子的快速多样化及药物后期功能化提供有力工具。
近年来，自由基介导的烯烃双官能团化是构建复杂分子的重要策略。其中，三氟甲基肟化反应虽已有报道，但现有方法通常依赖危险、易爆的亚硝酸叔丁酯（TBN），且需在较剧烈的热条件下进行，在安全性、原子经济性与官能团耐受性方面仍面临挑战。相较于TBN，亚硝酸钠（NaNO2）作为一种廉价、稳定且环境友好的替代肟源更具吸引力。
针对上述挑战，本研究发展了一种可见光诱导的烯烃三氟甲基肟化新策略。该方法的创新性主要体现在：（1）绿色肟源替代。首次采用廉价、稳定、环境友好的亚硝酸钠（NaNO2）替代高危试剂TBN作为肟源，大幅提升反应安全性及可持续性。（2）温和光催化体系。以三氟甲磺酰氯（CF3SO2Cl）为CF3源，在无需过渡金属催化剂或外加光敏剂的条件下，实现可见光驱动的自由基双官能团化。（3）高选择性调控。通过光催化策略有效抑制副反应，实现对多种烯烃底物的高选择性转化，具有良好的官能团兼容性，为含CF3与肟基的复杂分子构建提供了更为简洁、可控的新途径。
首先，作者选用丙烯酸乙酯（1a）作为模型底物，三氟甲磺酰氯（2）作为三氟甲基源，亚硝酸钠（3）作为肟源，对反应条件进行了系统优化，最终确定最优体系为：1a : 2 : 3 = 2:4:3 的物料比，于0.5 mL 1,4-二氧六环中，氩气氛围下经405 nm LED光照36小时，能以82%的收率获得目标产物4a。确定上述最优反应条件后，作者系统考察了该反应的底物适用范围（图1）。多种缺电子烯烃均能顺利参与反应，展现出优异的官能团兼容性和合成实用性。对于丙烯酸酯类底物：无论是短链、长链烷基酯，还是苄基酯、苯基酯，均能以良好至优秀的收率得到目标产物（4a-4g）。该反应对醚键、酚氧基、三氟甲基、氰基、羟基、烯基、炔基等多种官能团均具有良好的耐受性（4h-4n）。对于其它吸电子烯烃：乙烯基氰（1o）、乙烯基酮（1p）、苯基乙烯基砜（1q）、乙烯基膦酸酯（1r）及丙烯酰胺类（1s、1t）等均可顺利转化，以中等至良好的收率得到相应α-三氟甲基酮肟产物。单晶X射线衍射（SCXRD）分析证实产物4c与4t均为E式构型。值得一提的是，该策略能分别以78%和66%的高收率，实现薄荷醇衍生物（4v）和雌酮衍生物（4w）的合成。对于芳基烯烃，苯乙烯及其衍生物（含卤素、三氟甲基、氰基、酯基等取代基）也能有效反应，以中等至高收率获得相应产物（6a-6l）。其中，吡啶取代及五氟苯乙烯底物表现优异，收率分别达83%与79%。为进一步展示其合成实用性，作者在标准条件下放大至克级规模，仍能以60%的收率获得1.4克产物4a。
图1. 烯烃底物扩展
为探究反应机理，研究团队开展了自由基捕获实验（图2）。在标准条件下加入当量自由基抑制剂（如1,1-二苯乙烯、TEMPO或BHT）均显著抑制反应。HRMS检测到CF3自由基与1,1-二苯乙烯的加合物7、碳中心自由基中间体H被TEMPO捕获的产物8，以及NO自由基（中间体F）与NO2自由基（中间体B）被BHT捕获的产物9和10，表明反应经历自由基途径，且CF3自由基、碳中心自由基、NO自由基与NO2自由基均为可能中间体。进一步通过紫外-可见光谱研究发现，CF3SO2Cl与NaNO2混合后在375–400 nm范围内信号增强，表明二者可形成电子供体-受体（EDA）复合物，促进单电子转移，从而在光照下直接产生CF3自由基与NO2自由基。
图2. 自由基捕获实验
基于以上证据，他们提出了该反应的机理（图3）：在可见光照射下，CF3SO2Cl与NaNO2通过EDA复合物作用发生单电子转移，生成CF3自由基A与NO2自由基B。中间体B从溶剂中攫取氢原子后经一系列转化释放NO自由基F；同时CF3自由基A对烯烃加成生成碳中心自由基H，最终H与F发生自由基-自由基偶联，并经互变异构得到目标肟产物。
图3. 反应的可能机理
总结与展望
本研究发展了一种在可见光诱导下以亚硝酸钠（NaNO2）和三氟甲磺酰氯（CF3SO2Cl）实现烯烃三氟甲基肟化的新策略。该策略无需金属催化剂与外加光敏剂，条件温和，对缺电子烯烃及苯乙烯类底物均表现出优异的区域选择性与良好的立体选择性，并具有广泛的官能团耐受性。鉴于三氟甲基与肟基在药物、农用化学品及天然产物中的重要性，该方法为高效、模块化地引入这些关键官能团提供了具有实用价值的新途径。
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Visible-Light-Induced Trifluoromethyloximation of Alkenes with Sodium Nitrite as Oxime Source
Renqin Zhan, Xiaoting Zou, Xinlong Han, Yong Jiang, Huiying Zeng*
J. Org. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXX
https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c02372
Published December 9, 2025
© 2025 American Chemical Society
通讯作者信息
曾会应 (Professor Huiying Zeng)，兰州大学化学化工学院、天然产物化学全国重点实验室教授、博士生导师。湖南师范大学本科毕业，南开大学元素有机化学国家重点实验室博士毕业，加拿大麦吉尔大学从事博士后研究。2016年至今在兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室工作。先后入选国家重大人才工程青年项目、甘肃省领军人才，荣获Thieme Chemistry Journals Award，甘肃省普通高等学校青年教师成才奖等荣誉。主要从事绿色化学研究，具体研究方向：(1) 可再生资源木质素的转化与利用；(2) 无光敏剂和无外加催化剂的绿色光化学反应。任Green Synthesis & Catalysis 和Chinese Chemical Letters 杂志青年编委。
https://www.x-mol.com/groups/zenghy
（本稿件来自ACS Publications）