饱和杂环化合物在医药、农药和材料等领域有着重要应用。选择性地官能团化原料丰富的饱和杂环的C(sp3)-H键，以快速构建复杂、多样化的饱和杂环化合物受到国内外研究者的高度重视。但饱和杂环固有的化学惰性使其转化变得困难。此外，由于饱和杂环中通常存在多个化学性质（键解离能、空间位阻）相似的C(sp3)-H键，控制位点选择性仍是合成化学中尚未解决的难题。尽管饱和杂环C(sp3)-H官能团化的研究已经取得显著进展，但目前的催化方法通常需要化学计量的强氧化剂、HAT试剂，且底物适用范围受限（底物中的C(sp3)-H键需要具有不同的键解离能），长期面临着位点选择性差的挑战（图1a）。因此，迫切需要开发新的催化策略，以绿色高效的方式实现饱和杂环化合物的高位点选择性Cα-H官能团化。
图1. 选择性α-C-H官能团化饱和杂环的策略
针对该问题，近日云南大学张洪彬教授/陈雅静助理研究员与中国科学院理化技术研究所吴骊珠院士课题组合作，在国际知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.发表研究论文，报道了首例铜光氧化还原催化饱和杂环的位点选择性Cα-H官能团化。该策略的关键突破在于不需要导向基，仅利用一种新型的铜光催化剂来实现底物活化和光诱导能量转移，从而在存在竞争性C(sp3)-H键（如苄位、烯丙位和非环的α-C-H位点）的情况下，完成环Cα-H的位点选择性官能团化（图1b）。深入的机理研究表明，高位点选择性源于饱和杂环与铜配合物之间的配位效应，该效应使环状Cα-H的酸性更强、键强度更弱，从而增加了相似C(sp3)-H键间固有的反应活性差异。这种通过催化调控位点选择性的策略独具特色，补充了以往通过使用不同HAT物种来调控反应活性的研究思路。该方法反应条件温和，以空气作为氧化剂和HAT前体，具有广泛的底物适用性，成功攻克了现有催化策略在位点选择性控制方面难以克服的挑战。该方法不仅为饱和杂环的精准修饰开辟了新范式，更在有机合成、医药研发及农药创制等领域具有重要的科学意义与广阔的应用前景。
图2. 条件筛选表
作者使用N-甲基吡咯烷酮（1）和4-乙酰基-1H-吡唑（2）为模型底物对反应条件进行优化。通过大量筛选发现，在空气中、Cu(OT)2为铜源、BINAP为配体，水为添加剂的条件最优，能以94%收率和46:1 r.r.获得目标产物。
图3. 机理探究1
图4. 机理探究2
图5. 推测的反应机理
这一有趣的反应促使作者深入探究其机理。根据机理研究和理论计算，作者提出了可能的反应机理：首先，Cu(OT)2与BINAP配位后生成[Cu(BINAP)]+。接着，1和2分别与Cu(I)/BINAP催化剂配位形成I和II。光活性的铜配合物(I、II和Cu(I)/BINAP)被可见光激发，与空气中的氧气发生能量传递，产生单线态氧并再生Cu(Ⅰ)物种。同时，Cu(I)配合物被活性氧物种（单线态氧或HOO•，路径a）氧化或经历光诱导电子转移（路径b）形成Cu(II)配合物（III、IV和Cu(Ⅱ)/BINAP）。由于1与Cu(I)/BINAP之间的配位效应使得1的环状Cα-H的酸性更强、键强度更弱，单线态氧选择性提取配位底物III的环状α-C-H，生成HOO•和α-氨基Cu(I)中间体V。随后中间体V被2亲核进攻，得到所需的产物3，同时再生Cu(Ⅰ)/BINAP催化剂。
图6. 饱和杂环的位点选择性α-C-H唑化
底物适用范围广泛，且位点选择性优异：（1）在饱和杂环方面，作者测试了一系列含有潜在竞争性C(sp3)-H键的饱和杂环化合物（3-10、12-18、24），反应均选择性地发生在环α-C-H位点上，不受非环α-N-C-H、烯丙基C-H、苄基C-H以及环α-O-C-H的影响；氮杂环（如吡咯烷酮、哌啶酮）、氧杂环（如四氢吡喃、异色满）和硫杂环（四氢噻吩）能以中等至优异的收率生成α-C-H唑化产物（3-24）。（2）在亲核试剂方面，多种官能团（醛基、炔基、卤素、三氟甲基等）兼容，吡唑、四氮唑、吲唑和苯并三氮唑表现优异；多种醇均能有效参与反应；此外，水也可作为亲核试剂实现羟基化（69-70），且反应中无过氧化副产物生成。在实用性方面，该策略能以高收率精准实现环α-C-H唑化反应（26，85%，1.01 g）。另外还能实现药物分子缬沙坦甲酯（56）和神经甾体（66）、天然类固醇激素（67）的高效修饰。
图7. 饱和杂环的位点选择性α-C-H烷氧基化和羟基化
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Site-Selective α─C─H Functionalization of Saturated Heterocycles via Copper-Photoredox Catalysis
Yi Lu, Ya-Jing Chen, Xu-Bing Li, Xiaodong Yang, Li-Zhu Wu, Hongbin Zhang
Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202508093
通讯作者信息
陈雅静，云南大学助理研究员、硕士生导师，入选云南省“兴滇英才支持计划”青年人才、云南大学“青年人才培优计划”。博士毕业于中国科学院理化技术研究所，师从光化学家吴骊珠院士、佟振合院士，研究方向为光（电）催化有机合成，以第一/通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Matter、Joule、CCS Chem.等期刊发表论文6篇，主持并参与了多项国家自然科学基金项目。
张洪彬，云南大学自然资源药物化学教育部重点实验室教授、博士生导师。长期从事生物活性天然产物的全合成，类天然产物的设计、合成及构效关系研究。2009年获国家杰出青年科学基金资助；2018年入选云南省科技领军人才；2019年获全国教育系统先进工作者称号。2017年及2023年分别获得云南省自然科学一等奖及科技进步一等奖。
https://www.x-mol.com/university/faculty/47870
吴骊珠，中国科学院院士，国家自然科学基金委副主任，第十四届全国政协委员，超分子光化学实验室主任。长期从事有机光化学的研究，在有机光化学合成和人工光催化分解水制氢研究中做出系统性创新成果。2001年获得国家杰出青年科学基金资助；2004年入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”；2017年当选为英国皇家化学会会士；2019年当选中国科学院院士。
https://www.x-mol.com/university/faculty/15665
