含能材料在民用建筑、烟火制造、太空探索及国防等领域扮演着至关重要的角色。这些关键应用推动了许多具有创新结构的高能有机化合物的设计，这些结构通常包含经典的含能官能团，如硝基、富氮杂芳环和张力环以期达到所需的性能。尽管取得了这些进展，有机含能材料的合成仍然主要依赖传统方法，这些方法通常需要使用危险试剂和苛刻的反应条件。对于发烟硝酸、氮氧化物等腐蚀性、有毒氧化剂以及高温高压环境的需求，带来了显著的安全和环境挑战。探索能够避免使用此类危险化学品并在更温和条件下操作的新策略和方法，不仅将提升含能材料合成的安全性与效率，也有望制备出通过常规方法难以获得的新型含能结构。
电化学为有机氧化还原反应提供了一种温和且高效的替代方案，近年来已被用于改进已知和新型含能材料的合成。通过利用其独特优势，例如对电极电位和电流输出的精确控制，多个研究团队已证明电化学能够高效、高选择性地实现以往具有挑战性的转化反应。此外，使用电能替代传统的强氧化剂和还原剂来提供氧化还原当量，可以降低化学危害和环境影响。因此，电合成不仅有望提升含能材料制备的安全性和实用性，也为通过未探索的反应路径发现新的功能化合物创造了机会。尽管前景广阔，但电化学在含能材料合成中的应用仍很罕见，且尚未得到系统研究。
近日，康奈尔大学林松 (Song Lin) 课题组开发了一种通过电化学氧化实现硝胺官能团化的通用方法。硝胺是一类重要的含能材料，以其优异的能量密度、热稳定性和高爆轰性能而闻名（Scheme 1a）。然而，这些化合物的合成通常需要使用发烟硝酸对游离胺或取代胺进行硝化或硝解。此外，将硝胺进一步官能团化为其他含能基团的研究仍然不足。作者设想，能够直接取代 α-C─H 键的方法将为硝胺与其他含能基团的偶联提供机会，从而产生结构性能可调的多样化功能二元体，并有望促进新型含能材料的发现与合成。基于此构想，作者初期工作聚焦于硝胺的氮杂环化反应，以构建双官能团含能结构单元。富含氮的杂环（如吡唑、三唑和四唑）因其高氮含量、良好的含能特性以及爆轰时环境友好的副产物而成为有前景的含能基团（Scheme 1b）。在前期工作中，Shreeve 和 Klapötke 分别发展了化学氮杂环化方法，通过亲核取代合成了带有 α-杂芳基的无环硝胺。这两种方案都使用了带有 α-离去基团（─Cl）的预官能团化硝胺以及钾或铵的氮杂环盐作为亲核试剂。虽然所得产物在生成热、热稳定性、晶体密度以及爆压爆速方面展现出良好的性能，但这些合成方法的适用范围仍有待探索，因为迄今为止仅有两种氯化硝胺被研究作为底物。总的来说，目前尚无直接取代硝胺 α-C─H 键以实现氮杂环化的方法。
Scheme 1. 硝胺的电化学α-C─H键官能团化
为实现上述合成策略，作者受著名的 Shono 氧化反应启发，并设想利用类似机制的电化学方法可能有助于实现硝胺的所需转化，即活化其 α-C─H 键以进行后续的氮杂环化。具体而言，硝胺的初始阳极氧化将产生高亲电性的 N-硝基亚胺离子中间体 (III)，该中间体预期会与合适的 N-杂芳烃发生亲核攻击，生成带有两个相邻不同含能取代基的 α-C─H 键氮杂环化产物 IV（Scheme 1c）。或者，如果像经典 Shono 氧化反应那样使用醇作为亲核试剂，则新引入的离去基团 (V) 将允许通过亲核取代进行额外的衍生化，以引入多样的官能团 (VI)（Scheme 1d）。与这一设想转化相关的是，Wang、Lei 以及林松实验室已分别报道了用于 N-取代胺（如内酰胺和氨基甲酸酯）的 α-C─H 键氮杂环化的电化学方法，但针对硝胺的类似转化仍属未知。尽管原则上，α-氮杂环化的氨基甲酸酯可以通过顺序的 N-脱保护和硝化转化为硝胺衍生物，但游离胺中间体不稳定，因为氮杂环是良好的离去基团，尤其是在硝化常用的强酸性条件下。
Scheme 2. 无硝酸条件下的硝胺合成
传统上，硝胺底物的合成一直依赖于游离胺的硝化或N-取代胺的硝解，这两种方法都使用发烟硝酸。其他方法则使用强效且潜在危险的氧化剂，如N2O5或(二乙酰氧基碘)苯，后者会得到硝胺和硝胺的混合物。为了提高硝胺合成的实用性，作者开发了一种两步、连续的温和条件合成方法，使用廉价且易于处理的原料试剂来制备硝胺。该串联过程首先采用已报道的方法，使用工业级NaNO2盐将仲胺转化为亚硝胺，然后通过新开发的氧化反应将亚硝胺转化为所需的硝胺，中间体无需柱层析纯化（仅需水洗）。作者选择使用稳定、无毒且廉价的Oxone以最大化可扩展性和实用性。使用这种串联方案，从仲胺或其相应的HCl盐合成了一系列硝胺（Scheme 2）。
Scheme 3. 硝胺化合物氮杂环化反应条件的开发与优化
最近，Shono型氧化已被应用于由各种保护的胺（如酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯）与N-亲核试剂（如BocNH2和BzNH2）结合形成C─N键。与这些现有体系相比，硝胺官能化存在几个固有挑战。首先，氧化硝胺所需的高电位与富氮杂环相对较低的氧化电位使得选择性活化前者变得困难。实际上，循环伏安数据表明，带有各种N-保护基（包括氨基甲酸酯、酰胺和磺酰胺）的吡咯烷，其氧化电位显著低于N-硝基吡咯烷（Scheme 3a）。重要的是，与BocNH2和BzNH2等耐氧化亲核试剂不同，像吡唑这样的N-杂芳烃也在比N-硝基吡咯烷低得多的电位下被氧化。此外，富氮杂环通常是比BocNH2和BzNH2更差的亲核试剂，这进一步复杂化了所设想的策略（Scheme 3b）。
作者首先选择研究硝胺1a和吡唑2a的电化学偶联，以制备双官能产物3。为了在吡唑存在下实现1a的化学选择性氧化，作者考察了一系列具有不同pK值的酸作为瞬态亲核试剂保护剂（Scheme 3c和3d），旨在平衡对唑类氧化失活的同时保持足够的亲核性。果然发现，在反应中加入三氟乙酸或路易斯酸BF3•OEt2可以以最佳产率得到所需产物。CV数据显示，向吡唑中加入这些酸后，观察到峰强度降低和峰电位阳极位移，并且这些变化的幅度随着酸浓度的增加而增加（Scheme 3f）。正如预期，较弱的酸不能有效保护吡唑免受氧化，因此产率很低或没有产率，而pKa低于吡唑鎓离子的甲磺酸和三氟甲磺酸则可能由于强烈的亲核试剂失活而抑制了反应。
Scheme 4. 硝胺化合物电化学α-C─H键氮杂环化的底物适用范围研究
在最佳条件下，作者首先探索了多种唑类化合物在硝胺电化学官能化中的应用（Scheme 4）。除吡唑外，研究还涵盖了咪唑、三唑和四唑等富氮杂芳烃，特别是含有酯基、三氟甲基、氰基和硝基等吸电子基团的衍生物。这些基团常见于含能分子中，可用于调节氧平衡、氮含量等关键参数，或作为进一步修饰的位点。研究进一步考察了不同碳骨架硝胺的适用性。除N-硝基吡咯烷外，多种双环硝胺（稠环1d、桥环1f、螺环1g）均可高效转化为氮杂环化产物21、23和24。值得注意的是，α-位含酯基的N-硝基吡咯烷（1e）与4-硝基吡唑反应得到化合物22。含N-硝基氮杂环丁烷（1g、1h）和N-硝基哌啶（1i）的底物也成功生成产物24–26，表明该方法适用于TNAZ、RDX等含能化合物的结构类似物（Scheme 1）。研究还发现2-硝基乙醇作为亲核试剂可引入C-硝基得到产物27和28。
Scheme 5. 基于串联Shono氧化反应的α-C─H键官能团化策略在含能基团引入中的应用
为了进一步增强该合成方法的实用性，作者旨在开发一种策略，将亲核试剂范围扩展到唑类之外（Scheme 5）。特别是，含能化学中各种相关的亲核试剂表现出显著低于硝胺的氧化电位，但其中一些不适合采用酸保护方法，因为它们要么碱性很差（例如，α-硝基乙酸酯31），要么质子化后会产生危险物质（例如，CN−, N3−）。为了应对这一挑战，作者采用了一种两步、连续的方案，将电化学氧化和亲核取代过程解耦，从而在选择亲核试剂时具有更高的灵活性。具体来说，硝胺底物II的Shono型氧化产生N,O-缩醛中间体V，该中间体在随后的非电化学步骤中发生亲核取代。通过在路易斯酸BF3•OEt2存在下，将中间体V与三甲基硅基叠氮化物进行亲核取代无需纯化，以89%的产率得到了富氮的⍺-叠氮基硝胺29。类似地，使用三甲基硅基氰化物作为亲核试剂导致⍺-氰基硝胺Vll的形成，该化合物通过与NaN3进行[3 + 2]环加成进一步转化为含四唑的产物30。值得注意的是，这类产物是通过直接电化学官能化（例如，16和17）得到的硝胺的结构异构体，但新形成的是C─C键而非C─N键。最后，硝基乙酸酯31在AlCl3存在下似乎是一个相容的亲核试剂，以21%的产率生成了三官能分子32。
Scheme 6. 连续反应在可扩展合成中的应用
基于这种电化学方法，作者进一步开发了⍺-氮杂环化硝胺的连续、克级规模合成（Scheme 6）。从6.7 mmol铵盐33作为底物开始，这个三步过程在不需对中间体进行柱层析纯化的情况下，以83%的总产率得到了1.56 g氮杂环化产物4。
Scheme 7. 用于合成官能化硝胺的电流动系统
流动电化学已成为一种有前景的规模化电合成策略，并最近被用于制备约200公斤规模的临床试验用活性药物成分。流动反应器中高的电极表面积与体积比增强了传质，从而最大化本体溶液与电极表面的接触。考虑到这些好处，作者在一个无隔膜的流动反应器中，在恒流条件下进行了硝胺官能化电化学反应（Scheme 7）。反应溶液单次通过流动反应器后，两种产物的产率分别为75%和88%。这些结果表明方法可以适应连续电流动设置，并具有更高的效率。此外，与间歇反应相比，流动过程提供了更高的时空产率和更低的电解质消耗。
小结
康奈尔大学林松 (Song Lin) 课题组报道了电化学方法的开发，用于硝胺的直接氧化性 α-C─H 键氮杂环化，以获取多样的双官能团含能单元。该转化此前未见报道，并且预计，由于氧化硝胺所需的高电位，使用传统的化学氧化方法实现该转化将具有挑战性。通过用三氟乙醇替代氮杂环作为亲核试剂，还获得了可进行进一步衍生化以引入各种次级含能官能团的合成中间体。为了进一步提高该合成策略的实用性，作者开发了一种温和的、无硝酸的硝胺合成方法。这些进展最终实现了从易得的胺盐酸盐出发，通过一锅法、克级规模合成氮杂环化硝胺。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Electrochemical ⍺-C-H Functionalization of Nitramines for Accessing Bifunctional Energetic Heterocycles
Wan-Chen Cindy Lee, Luiz F. T. Novaes, Rojan Ali, Thomas Wirth, Song Lin
Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202515252
导师介绍
林松
https://www.x-mol.com/university/faculty/48471
