芳烃是一类重要的大宗化学品，广泛用于医药、农药和有机功能材料的合成。因此，开发新型的芳烃转化反应一直是合成化学的重要课题之一。在生物体内，芳香化合物主要通过氧化完成代谢过程，例如加氧酶催化的环氧化、双羟化和NIH-shift羟基化反应等。受此启发，化学家们发展了多种仿生催化体系，成功实现了多种芳烃氧化反应。然而，类似的胺化反应却鲜有报道。近日，南开大学化学学院、元素有机化学全国重点实验室王飞课题组实现了铁催化芳烃的氮杂氧化代谢反应，包括芳烃氨化-去芳构化及氨化-烷基迁移反应（图1）。该反应基于铁-氨自由基中间体，借助其与芳烃底物中导向基团的配位作用，实现了氨自由基对芳烃的位点选择性加成，后续经氧化官能化或烷基迁移过程，分别获得1,3-环己二烯和多取代芳胺类产物。
图1. 铁-氨自由基介导的芳烃氨化去芳构化及NIH-shift型氨化反应
氮自由基介导的胺化去芳构反应目前仍局限于分子内环化或共振稳定化能较低的（杂）芳烃的转化。简单芳烃的分子间去芳构化反应主要面临如下挑战（图2）：首先，当芳烃底物中存在多个反应位点时，区域选择性差通常较差；其次，固有的芳香稳定化能可能促使σ-complex重新芳香化，即芳香自由基取代反应（homolytic aromatic substitution, HAS）反应；最后，生成的环己二烯产物可能比芳烃底物具有更高的自由基反应活性，导致副反应多、化学选择性差。其中，自由基的位点选择性加成也是胺化-官能团迁移反应面临的核心问题。基于上述分析，作者认为实现氮自由基分子间加成的区域选择性调控、抑制产物的进一步转化是解决问题的关键。
图2. 氮自由基分子间加成介导的胺化-去芳构化/-烷基迁移反应面临的挑战
南开大学王飞课题组主要围绕氮自由基介导的选择性胺化反应开展研究。此前，该团队基于导向芳香自由基取代策略，发展了铁催化(杂)芳烃的选择性C-H键胺化反应 (Nat. Catal. 2024, 7, 636; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412103; Chem. Sci., 2025, 16, 19350)。其中，铁催化剂被认为与底物中的多种固有官能团及氨自由基作用，从而导向自由基的位点选择性加成（图3）。基于此，作者认为利用铁-氨自由基与底物的配位作用也有望解决去芳构化反应中存在的区域选择性差的问题；同时，底物中一些固有导向基团的吸电子效应能够钝化烯烃产物，避免过度胺化。
图3. 课题组前期的工作：铁催化芳烃碳氢键的选择性氨化反应
作者首先以2-羟乙基苯甲酰胺为模板底物，对芳烃的分子内氨-氧化反应展开研究（图4）。通过对胺化试剂和溶剂的筛选，确定了最优反应条件是以O-特戊酰基羟铵三氟甲磺酸盐3a为胺化试剂，二氯甲烷作为溶剂，Fe(OAc)2为催化剂。反应以60%的分离收率得到目标产物。
图4. 反应条件优化
随后作者对底物适用范围进行了考察（图5）。发现三甲基硅基（TMS）、羟基、氯基、硝基、三氟甲氧基和磺酰胺等官能团均能在体系中兼容（19-38）。铁-氨基自由基与酰胺底物之间的有效螯合作用，使其在富电性（杂）芳烃存在的情况下仍能选择性地加成到相对缺电子且空间位阻较大的苯甲酰胺环上。值得注意的是，炔基和烷基取代的苯甲酰胺也能以中等的收率（32-36）得到二烯产物。此外，该方法可用于合成多取代二烯（37），也可构筑两个相邻的季碳中心（38），含氮杂环（39）和四氢吡喃（41）等。此外，二烷基氧化膦（42）和磷酸酯（43）也可作为导向基团，以中等收率获得氨-氧化产物。
图5. 分子内氨化-去芳构化反应的底物扩展
随后，作者使用醇为亲核试剂对分子间氨化-去芳构化反应进行考察。反应能以约40%的收率获得目标产物，并伴随有C6位C-H氨化副产物，区域选择性为1.0-1.8:1（图6）。此外，TMSN3和三氮唑也可作为亲核试剂，然而其产物在纯化过程中容易分解，最终以中等收率得到间位C-H官能团化产物。
图6. 分子间氨化-去芳构化反应的底物扩展
在无亲核试剂存在下，以2-乙基苯甲酰胺为底物能够实现NIH-shift型的氨化-烷基迁移反应（图7）。反应的区域选择性与分子间氨化-去芳构化反应类似。当邻位是羟甲基取代时，通过脱除甲醛得到氨化-取代反应产物；除烷基迁移外，还可观察到氘原子从邻位向间位的迁移，甚至引发氨化-间位脱烷基化反应。这些结果充分彰显了铁-氨基自由基独特的反应性。
图7. NIH迁移反应的底物扩展
随后，作者对反应机理进行了实验研究（图8）。首先，以5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物（DMPO）为自由基捕获剂，通过电子顺磁共振（EPR）检测到氨自由基与DMPO的加合物。此外，在O2存在下，使用环丙基取代的底物69得到氨化开环产物70，并得到核磁共振和高分辨质谱分析的支持。18O2对照实验进一步说明了产物中的氧来源于氧气，支持反应经历自由基σ-complex中间体。此外，以71为底物时作者观察到了苄位sp3 C-H键酯化产物，经苯硫酚亲核取代以42%的收率得到苄硫醚73。作者认为，铁-氨自由基首先与底物中的酰胺基团发生配位，实现特定位点的HAT，随后再被FeIII氧化成碳正离子，进一步被体系中的季戊酸捕获得到酯化产物。
图8. 机理研究
综上，受单加氧酶催化的芳烃氧化代谢过程启发，南开大学王飞课题组以铁-氨自由基中间体模拟单加氧酶中铁-氧活性物种，实现了芳烃氨化-去芳构化及NIH-shift型氨化-烷基迁移反应。这类氮杂芳烃氧化代谢反应不仅代表了芳烃的一类新颖转化，更架起了生物代谢过程与仿生催化的桥梁。后续研究将聚焦于反应机理探索、新反应性开发以及自由基加成区域选择性的进一步提升。
南开大学化学学院、元素有机化学全国重点实验室博士后贾思铭和博士研究生马超蕊是论文的共同第一作者；王飞特聘研究员是论文的通讯作者；辛舒雅、程晋凯和任蒙蒙同学在实验方面提供了支持。本项目得到国家自然科学基金委、南开大学、南开大学元素有机化学国家重点实验室、南开大学有机新物质创造前沿科学中心在经费上的大力支持。特别感谢天津大学党延峰教授在理论计算和机理研究上的帮助。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Aza Analogs of Arene Oxygenase Metabolization via Iron Catalysis
Si-Ming Jia, Chao-Rui Ma, Shu-Ya Xin, Jin-Kai Cheng, Meng-Meng Ren, Fei Wang*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c19427
导师介绍
王飞
https://www.x-mol.com/university/faculty/272954
