JMC | 含2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷片段的苯并噻嗪酮化合物的发现、设计、合成以及广谱抗分枝杆菌活性研究

英文原题：Discovery, Design, and Synthesis of Novel 2-Benzyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane Benzothiazinones with Broad-Spectrum Antimycobacterial Activity

作者：Jizhou Wu, Chao Ma, Meng Wei, Xiuzhen Chen, Weixiao Wang, Jinghan Gao, Junjie Huang, Xiaorui Ji, Meijiao Wei, Mingliang Liu, Apeng Wang*, Kai Lv*, Wei Chen*

作为结核分枝杆菌（MTB）DprE1酶共价抑制剂（共价结合位点：C387），PBTZ169等苯并噻嗪酮环类化合物（BTZs）表现出优异的抗结核活性，但是其对常见的非结核分枝杆菌（NTM）活性较差，这主要是由于NTM DprE1酶相对应的位置为Ala。

本文通过基于脓肿分枝杆菌的表型筛选，结合构效关系研究，发现一类含2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷片段的BTZs表现出对MTB和NTM的广谱活性。其中，候选化合物B2还表现出良好的体内外安全性和PK性质。进一步，对化合物B2进行手性拆分，并对其R/S构型化合物进行体内外活性评价，体内外活性均表明，R构型化合物B2-1为活性优势构型。机制研究表明，化合物B2-1的螺环片段与脓肿分枝杆菌DprE1酶的Asp326形成稳定的静电相互作用，而Asp残基在MTB和NTM菌株DprE1酶中为保守残基，这可能是B2-1广谱抗MTB和NTM活性的主要原因。

BTZs的研究多见于MTB，本文的研究成功将其应用拓宽至NTM，为下一代BTZs的研究提供新的思路。

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Discovery, Design, and Synthesis of Novel 2-Benzyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane Benzothiazinones with Broad-Spectrum Antimycobacterial Activity

Jizhou Wu, Chao Ma, Meng Wei, Xiuzhen Chen, Weixiao Wang, Jinghan Gao, Junjie Huang, Xiaorui Ji, Meijiao Wei, Mingliang Liu, Apeng Wang*, Kai Lv*, Wei Chen*

J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXX

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02429

Published December 11, 2025

© 2025 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）