英文原题：Rhodium-Catalyzed Chemo-Divergent Reaction between Oxetan-3-ones/Azetidin-3-ones and Arylboronic Acids
通讯作者：黄良斌（华南理工大学）
作者：沈佳忆（Jiayi Shen）、吴干春（Ganchun Wu）、王志（Zhi Wang）、傅泽源（Zeyuan Fu）、黄良斌（Liangbin Huang）
脂肪族四元杂环，特别是氧杂环丁烷和氮杂环丁烷，是药物化学中的优势结构单元，理化性质优异，包括低分子量、高极性和非平面结构等。这类杂环还可以作为某些官能团的生物电子等排体，例如氧杂环丁烷可以替代羰基，提升化合物的水溶性、代谢稳定性，同时降低亲脂性。在实际应用中，脂肪族四元杂环广泛存在于药物和天然产物中，例如，抗癌药物紫杉醇（Taxol）中就含有氧杂环丁烷结构，此外，目前已有7个含氧杂环丁烷结构的候选药物正在进行临床试验。自从Carreira、Rogers-Evans及其同事的开创性贡献，3,3-二取代的氧杂环丁烷在过去的二十年里吸引了大量药物化学家和合成化学家的研究兴趣。然而，合成3,3-二取代的氧杂环丁烷衍生物，如3-氧杂环丁烷醇（羧酸的生物电子等排体）的方法，仍然是局限的。最近，Bull等人在3-芳基氧杂环丁烷醇的转化方面做出了杰出的贡献，从而得到各种羧酸衍生物的生物电子等排体。
本文报道一种在温和条件下铑催化芳基硼酸与氧杂环丁酮及氮杂环丁酮的加成反应。通过配体与温度的调控，能够从氧杂环丁酮选择性制备3-芳基氧杂环丁醇或α-氧代酮产物，而类似的氮杂环丁酮转化则可得到3-芳基氮杂环丁醇或α-氨基酮产物。
鉴于氧杂环丁酮易于商业化获取，该化合物已成为构建3-氧杂环丁醇的关键合成子。目前从氧杂环丁酮制备3-氧杂环丁醇主要有三种策略（图1B）：第一种策略，由于α-氧原子的给电子效应导致氧杂环丁酮羰基的亲电性不足，需使用化学计量的强亲核试剂（如有机锂试剂或格氏试剂），这导致反应条件严苛且无法兼容敏感官能团；第二种光催化脱羧加成方法虽被开发，但依赖特定的α-氨基酸前体来生成亲核性的α-氨基自由基，这在一定程度上限制了底物普适性；第三种是过渡金属催化策略，2021年，石磊课题组基于可见光与过渡金属钛协同催化体系生成π-烯丙基钛物种，实现了烷基卤、丁二烯和羰基化合物（包括氧杂环丁酮）的三组分烯丙基化反应，随后Krische课题组则开发了铱催化还原对映选择性烯丙基化方法，其羰基加成需通过σ-烯丙基铱物种的Zimmerman-Traxler型过渡态实现。除上述方法外，三级的3-氧杂环丁醇还可通过有机催化应变驱动的交叉酮醇反应，或利用改造的脱羧醛缩酶实现对映选择性构建三级γ-羟基氨基酸（官能团化的3-氧杂环丁醇）来合成。
图1. 3-氧杂环丁烷醇的合成背景
作者首先采用2-萘硼酸（1a）和氧杂环丁酮（2a）为模板底物，对反应条件进行了筛选，最终在标准条件下，即[Rh(COD)Cl]2（1 mol%）、IPr（2 mol%）、K3PO4（2 equiv）、甲苯（0.1 M）、40 ℃反应24小时，获得目标产物3a的分离收率为90%。
在确立最优反应条件后，作者开始考察该反应的底物适用范围与局限性。如图2所示，各种取代的芳基硼酸与2a反应顺利，以良好至优异的选择性得到相应产物。该催化体系表现出良好的官能团耐受性，可兼容多种取代基，包括甲氧基、三氟甲基、卤素、芳基、乙酰氧基等（3a–x）。杂芳基硼酸与稠环芳基硼酸在该转化中同样具有兼容性（3y–ac）。该方法仅兼容芳基硼酸，而烯基与烷基硼酸则不适用。随后考察了环丁酮底物的适用范围。除氧杂环丁酮2a外，氮杂环丁酮（如N-Boc与N-Cbz衍生物）同样可作为该反应的适用底物，以45-75%的收率得到目标产物3ad–af。
β-碳消除已被证明是一种兼具普适性、高效性与精准性的合成策略。尽管该过程在热力学上不利，但可通过释放环张力或形成稳定产物来驱动。这一策略突破了传统成键范式，为直接、原子经济性地构建具有挑战性的分子结构（如中环、季碳中心和复杂多环体系）提供了新平台。受环丁酮开环生成线性酮类化合物的启发，作者通过对配体和温度的调控，实现了氧杂环丁酮与氮杂环丁酮的催化C–C键断裂反应。该方法无需预先制备氧杂环丁醇或氮杂环丁醇作为开环中间体，为合成α-氧代/α-氨基酮类化合物提供了一种创新策略。对于芳基硼酸，该反应体系可兼容含单取代基（如苯基、甲氧基、甲硫基、氟基）以及二取代芳香与杂芳香体系（4a–i）的底物。然而，缺电子底物在当前条件下表现出有限的耐受性。该方法可成功拓展至氮杂环丁烷酮类底物，以43–86%的收率得到产物4j–o。
图2. 氧杂环丁酮/氮杂环丁酮和芳基硼酸的化学发散性反应的底物范围
为验证本方法的合成应用潜力，作者实现了3-芳基氧杂环丁醇的后期官能团化（图3）。参照张海军课题组已报道方法，作者以3a为原料以91%收率合成氧杂环丁基三氯乙酰亚胺酯5a。该中间体与伯仲烷基醇（香茅醇、二丙酮-D-半乳糖）、氨基酸衍生物（N-Boc-L-亮氨醇、N-Cbz-甘氨醇）及芳胺（苯佐卡因）均能顺利反应，以37-89%的中等至良好收率得到目标产物6a-6f。
图3. 合成应用
为了研究反应机理，进行了一系列机理实验（图4），为验证该反应的氢源，作者首先使用PhB(OD)2作为底物进行了H/D交换实验（详见支持信息）。虽然在合成3-芳基氧杂环丁醇时未观察到产物3c中的氘代现象，但在开环反应中检测到羰基末端甲基及相邻亚甲基的局部氘代。同样地，在标准条件下向反应体系添加D2O也产生了类似结果。这些结果表明转化过程中的氢源可能来自芳基硼酸和体系中的水。作者推断3-芳基氧杂环丁醇是开环反应的中间体，因此在对照实验中选用3a作为底物。当使用1.5当量碱时，两种配体在升高温度时表现相当；然而当碱负载量增至3.0当量时，DM-BINAP能有效促进反应，而使用IPr配体的性能保持不变。值得注意的是，在较低温度下IPr和DM-BINAP配体均无法驱动开环过程。综上所述，配体选择与反应温度对开环反应均具有决定性作用。
通过机理实验并结合以往文献报道，作者初步提出了该反应的可能机理（图4c）。首先，通过芳基硼酸和铑催化剂Ⅰ的转金属产生芳基铑中间体Ⅱ，接着，芳基铑中间体Ⅱ对氧杂环丁酮发生1,2-加成生成关键的烷氧基金属物种Ⅲ。该中间体既可得到三级醇Ⅳ，也可发生β-碳消除过程生成烷基铑物种Ⅴ，随后烷基铑物种Ⅴ通过质解实现催化剂再生，从而完成催化循环。
图4. 机理研究和可能的机理
总结与展望
总之，作者开发了铑催化的氧杂环丁酮及氮杂环丁酮与芳基硼酸的化学发散性反应。在N-杂环卡宾配体存在下，反应通过羰基芳基化途径生成3-芳基氧杂环丁醇和3-芳基氮杂环丁醇；而通过温度和配体的协同调控，可驱动不可逆的β-碳消除过程，进而切换反应路径获得有价值的α-氧代/α-氨基酮类化合物。该系列反应以中等至优异收率获得目标产物，为合成芳基羧酸生物电子等排体、α-氧代酮和α-氨基酮提供了新方法。
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Rhodium-Catalyzed Chemo-Divergent Reaction between Oxetan-3-ones/Azetidin-3-ones and Arylboronic Acids
Jiayi Shen, Ganchun Wu, Zhi Wang, Zeyuan Fu, Liangbin Huang*
J. Org. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXX
https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c02156
Published November 19, 2025
© 2025 American Chemical Society
通讯作者信息
黄良斌，华南理工大学化学与化工学院教授、博士生导师。2004年北京化工大学生命科学与技术学院本科，2013年华南理工大学应用化学博士学位（导师：江焕峰教授），随后加入德国凯泽斯劳腾理工大学Lukas J. Gooßen教授课题组从事博士后研究 (洪堡学者)。2016年4月至2018年10月分别在美国罗切斯特大学和威斯康辛大学-麦迪逊分校Daniel Weix课题组从事博士后研究。2018年11月加入华南理工大学开始独立科研工作，主要研究方向为富氧生物质平台分子的脱氧偶联，惰性键的活化。曾获2010年教育部学术新人奖，2014年广东省优秀博士论文等奖项，德国洪堡奖学金（2014），教育部自然科学一等奖第二完成人（2019）；广东省青年拔尖人才计划（2019），入选国家高层次人才引进青年计划。
https://www.x-mol.com/groups/huang_liangbin
（本稿件来自ACS Publications）