近日，山东大学微生物技术国家重点实验室史大永教授团队在Advanced Science 上发表研究论文，报道了一种基于光诱导N–O=C偶极重排的烯烃骨架编辑新方法，实现了多种内酰胺与酰胺类衍生物的高效合成。
内酰胺与酰胺是药物化学中广泛存在的关键结构骨架，开发高效、绿色的合成新方法具有重要意义。近年来，以氮原子插入为核心的骨架编辑技术为氮杂环的构建开辟了新路径。现有策略主要分为两类：一类基于预官能化中间体的重排反应，另一类则依赖于氮烯前体的协同插入过程。然而，如何在温和条件下实现C(sp2)=C(sp2)与C(sp3)–C(sp3)键的断裂并精准引入氮原子，仍是该领域的重要挑战。同时，光诱导硝基芳烃对烯烃的氧化裂解过程已成为一种生成N-O=C偶极子的有效方法。这些偶极子表现出不同的反应性，使得N-O=C偶极子的重排成为在骨架编辑中实现氮原子插入的有效策略。
图1. 氮插入骨架编辑和光诱导N-O-C偶极反应研究背景
基于以上研究背景，史大永团队开发了一种以硝基芳烃作为氮源，在光照条件下对烯烃进行骨架编辑的新方法。该反应通过光激发硝基芳烃与烯烃生成关键的N–O=C偶极中间体，经历分子内协同的环化-裂解-重排过程，一步实现了C(sp2)=C(sp2)与C(sp3)–C(sp3)键碳碳键的级联断裂与氮原子的高效插入。机理实验与DFT计算共同验证了该路径的合理性与独特性。该策略拓展了N–O=C偶极子在合成化学中的应用边界。与传统的过渡金属催化或酶催化方法相比，该方法无需贵金属催化剂，具有条件温和、操作简便、底物适应性强等优势，为内酰胺与酰胺类分子的绿色合成提供了新思路，展现出重要的科学价值与应用潜力。
图2. 内酰衍生物的底物拓展表
首先，作者系统研究了以硝基芳烃对烯烃进行光诱导氧化裂解过程中副产物酰胺的形成机制与应用潜力。研究通过模型反应评估了多种烯烃和硝基芳烃的适用性，发现不同环状芳基烯烃均可高效转化为相应的N-芳基内酰胺，且芳环上的取代基（包括卤素、吸电子与给电子基团）对反应影响较小，展现了良好的官能团耐受性。该体系对多环及杂环芳基烯烃同样有效，并能实现芳基迁移，其迁移选择性与经典贝克曼重排有所不同。在硝基芳烃适用范围研究中，电子缺乏型硝基芳烃表现出更高的反应效率，多种含吸电子基的底物均能以良好产率获得目标内酰胺。此外，反应在克级规模中成功实施，证实了其合成实用性。整体研究表明，该光诱导策略能够高效、多样性地构建具有潜在药物价值的内酰胺骨架，为相关功能分子的合成提供了新途径。
图3. 酰胺衍生物的底物拓展表
其次，为拓展该光诱导体系在合成酰胺衍生物中的应用范围，研究进一步考察了α-烷基苯乙烯、不对称二烷基/芳基烯烃及多取代烯烃的适用性。以对二氟硝基苯为硝基源，多种含不同取代基（卤素、吸电子基、多环及杂环）的α-烷基苯乙烯均能顺利反应，以良好产率生成相应N-甲基酰胺，表明底物电子性质影响较小。通过使用不对称二烷基烯烃，研究发现甲基在迁移过程中具有明显偏好。此外，1,1-二苯乙烯与多种缺电子硝基芳烃可高效形成N,N-二苯基酰胺，且杂芳基的迁移能力强于苯基。对于多取代烯烃，三取代与四取代烯烃虽仍可反应，但由于立体位阻增大，其产率普遍低于末端烯烃。这些结果共同证明，该策略能够兼容结构多样的烯烃与硝基芳烃，成功构建出具有潜在药物价值的复杂酰胺骨架，并揭示了迁移基团的选择性规律，为其在合成化学中的进一步应用奠定了基础。
图4. 机理研究、DFT理论计算及可能反应机制
最后，为了阐明反应机制，本研究结合密度泛函理论（DFT）计算与实验验证进行了系统探究。自由基抑制实验与氘标记α-甲基苯乙烯的使用，证实了反应涉及自由基过程并实现了烷基迁移。通过交叉对照实验，排除了先前文献中经由硝酮重排的酰胺形成路径。DFT计算对比了两种可能途径：硝酮光诱导重排与N-O=C偶极的分子内协同环化-裂解-重排。计算结果显示，后者的能垒（ΔG3≈ 39.9 kcal/mol）显著低于前者（ΔG2≈48.9 kcal/mol），从热力学和动力学上支持协同路径为主导机制。关于迁移选择性，计算与实验均表明烷基迁移优于芳基迁移，与经典贝克曼重排相反，这是由于烷基迁移的过渡态能垒更低（ΔG‡ ≈ 6.4 kcal/mol）。基于以上证据，提出了合理机制：在光照下，硝基芳烃与烯烃经[3+2]自由基环加成形成二氧杂唑烷中间体，其开环后经由低能垒的分子内协同过程最终生成内酰胺产物。该工作为理解此类光诱导转化提供了清晰的机理框架。
总结与展望
本研究首次实现了通过光诱导烯烃C(sp2)=C(sp2)和C(sp3)-C(sp3)键的级联断裂，以硝基芳烃为氮源，高效构建内酰胺及酰胺衍生物。该方法操作简便、环境友好，底物适用范围广。实验与理论计算共同揭示了反应经由N-O=C偶极中间体，经历协同环化-断裂-重排的独特历程，突破了传统偶极环加成的反应模式。该工作将骨架编辑与偶极化学相结合，为含氮杂环及药物分子的合成提供了新策略，展现了N-O=C偶极子在开发新合成方法中的广阔潜力。
该研究得到了青岛市2023年度新兴产业培育计划联合基金、山东省重点研发计划、山东省自然科学基金和深圳市基础研究计划等资助。该论文第一作者为博士研究生秦宏云，通讯作者为史大永教授与刘瑞华副研究员，山东大学微生物技术国家重点实验室为第一完成单位和通讯作者单位。
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Skeletal Editing of Alkenes with Nitroarenes via Photoinduced Rearrangement of N─O═C Dipoles Forms Lactams and Amides
Hongyun Qin, Zemin Wang, Cong Shi, Jiashu Chen, Chao Liu, Xiangqian Li, Ruihua Liu, Dayong Shi
Adv. Sci., 2025, DOI: 10.1002/advs.202518828
导师介绍
史大永
https://www.x-mol.com/university/faculty/460473
https://www.mbtechinst.qd.sdu.edu.cn/info/1090/2388.htm
