氢键相互作用作为基本的非共价作用力，在生物体系和合成转化中，对于调控过渡态几何结构和降低活化能垒发挥着不可或缺的作用。例如，对于氧化还原活性的黄素酶，通过特异性氢键稳定黄素自由基阴离子，其还原电位可正向移动高达0.16 V（图1a）。氢键效应可以活化惰性化学键，使得在温和条件下进行后续的单电子转移成为可能（图1b）。在典型的质子耦合电子转移（PCET）过程中，质子和电子通过协同或分步的途径进行转移（图1c）。与PCET不同，在典型的氢键给体耦合电子转移（HCET）过程中，只有电子转移而没有质子转移（图1b）。依赖质子转移的还原性PCET无法应用于需在碱性条件下进行的过渡金属催化自由基偶联。HCET利用与碱性条件相容的氢键相互作用活化底物，从而规避了此限制。
近日，武汉大学陈才友团队报道了在HCET策略下使用新型具有平面手性的f-PNN配体L1，实现了铜催化的苄基氯代物不对称自由基炔基化反应。该反应通过H•••Cl氢键相互作用活化苄基氯代物，促进了在温和条件下与Cu(I)催化剂与苄基氯代物的单电子转移过程（图1d）。
图1. 研究背景
在众多潜在底物中，烷基氯代物因其稳定易得、成本低廉，被视为理想的自由基前体。然而，由于C–Cl键较强，其还原电位较低（例如，苄氯的还原电位E1/2 = -2.3 V vs Ag/Ag+，苄溴的还原电位E1/2 = -1.8 V vs Ag/Ag+），难以通过传统的单电子转移过程活化，导致其在不对称自由基偶联中的应用极为有限。作者设想苄基氯代物可以被合适的氢键催化剂活化，因此，HCET可能是一种将苄基氯代物用作过渡金属催化自由基偶联反应中自由基前体的有效策略。作者使用苄氯和H1进行了滴定实验。结果发现，加入苄氯后，仅观察到催化剂N-H基团的微小化学位移，表明仅存在弱氢键相互作用结合（图2a）。进一步对苄氯与H1进行了循环伏安法分析（图2b），随着H1用量的增加，苄氯的还原电位明显正向移动，这表明苄氯的自由基阴离子与H1之间存在较强的氢键相互作用，从而促进了其还原。DFT研究表明，当H1存在时，观察到C–Cl键上的LUMO特征显著增加（从25%增至40%）（图2c）。LUMO能量从-0.58 eV降低至-1.98 eV。这些结果表明C–Cl键被氢键催化剂活化。Cu(I)与苄氯的直接解离电子转移能垒高达33.3 kcal/mol，在H1促进下相应的HCET过程的能垒显著降低至11.3 kcal/mol（图2e）。在EPR实验中（图2d），炔烃和H1存在下CuCl/L1与苄氯的反应观察到Cu(II) EPR信号，无H1或苄氯的情况下未检测到明显的EPR信号，这些结果明确地阐明了HCET过程的关键作用。
图2. HCET策略活化苄氯机理验证
在此，作者报道了一类具有平面手性的新型三齿手性配体f-PNN（图2f），其可以基于手性的Ugi胺模块化简便合成。Ugi胺的平面和中心手性元素能够实现精确的对映体控制。二茂铁的延伸π体系增强了其空气稳定性。此外，阴离子N结合位点富电子，因此能使Cu催化剂具有高反应活性，而第三个烷基胺结合位点将有助于稳定高价铜物种。
对照实验证明，H1、L1、[Cu]和碱均为反应必需，且体系对水、氧不敏感。在氢键催化剂筛选中发现二醇类化合物（H6 − H11）是一类有前景的氢键催化剂。随后研究配体的影响。不含Ugi's胺结构的配体L2不显示任何反应活性，这证明了平面手性二茂铁单元的重要作用。不含二烷基胺结合位点的配体L3同样没有反应活性。苯环上的取代基也很重要，给电子的叔丁基（L4）能获得高收率，而吸电子的三氟甲基（L5）则观察不到产物生成。
图3. 氢键催化剂及手性配体考察
该策略展现出优异的底物适用性。一系列不同电性、位阻的苄氯（4-28），以及萘、噻吩、吡啶等杂环衍生物均能高效转化。烷基链上官能团（如烯、炔、醚、酯等）及复杂药物分子骨架均能良好兼容。同时，多种芳基与烷基炔烃（29-50），包括含游离胺、硫醚等敏感官能团及生物活性分子衍生物均能适用。
图4. 反应底物拓展
控制实验证实了苄基自由基中间体，并确定反应具有对映收敛性（图5a）。31P NMR证实配体L1与Cu(I)配位，加入碱后谱图位移暗示N–H去质子化并与Cu进一步配位，而加入氢键催化剂H1不影响谱图，表明三齿配体L1的配位能力强于双齿H1；最后加入炔烃底物后谱图上移，指示了L1-Cu(I)-炔基物种的形成（图5b）。在反应12小时检测到EPR信号，通过与CuCl2/L1/苯乙炔锂体系的对照，确定该信号来源于配位了L1的炔基-Cu(II)物种（图5c）。基于以上结果，作者提出了合理的反应机理（图5d）。
图5. 反应机理研究
进一步的DFT计算（图6）支持该路径，并揭示对映选择性决定步骤为还原消除。(S)-与(R)-过渡态之间的自由能差 (ΔΔG‡ = 2.2 kcal/mol) 与实验测得的94% ee值吻合。IGMH分析（图7）表明，(S)-过渡态中配体NMe2的C–H键与苄基苯环之间、以及配体甲基与苄基C–H键之间存在更强的非共价相互作用，这些稳定化作用是对映选择性的来源。
图6. DFT计算
图7. IGMH分析过渡态中非共价键相互作用
这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，武汉大学陈才友教授为论文通讯作者，硕士研究生张子芯为第一作者，共同第一作者包括白雨弘旭、万子龙、黄春熙。
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Hydrogen-Bond-Donor Coupled Electron Transfer Enabled Copper-Catalyzed Asymmetric Radical Alkynylation with a Planar Chiral Ligand
Zixin Zhang, Yuhongxu Bai, Zilong Wan, Chunxi Huang, Xinfan Tang, Yifan Lei, Caiyou Chen*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c16975
陈才友教授简介
陈才友，武汉大学化学与分子科学学院教授，博士生导师，课题组长，国家重点研发计划青年项目首席科学家。2022年入选国家高层次人才引进计划，同年入选湖北省高层次人才项目，2023年入选武汉英才。2012年本科毕业于武汉大学，2017年博士毕业于武汉大学，师从张绪穆教授。2017~2022年，在美国加州理工学院从事博士后研究，师从美国科学院院士Gregory C. Fu和Jonas C. Peters。迄今以第一作者（含共同第一作者）身份在Nature (2篇); J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Acc. Chem. Res.; Chem. Sci.等杂志上发表论文18篇，共发表论文 30余篇，同时发表5篇专利，其发展的基于二茂铁的手性双膦配体以武汉大学冠名为Wudaphos。2017年，受邀参加第67届德国Lindau诺贝尔奖获得者大会；2022年，受邀参加第四届“世界顶尖科学家大会”。曾荣获2017年度“武汉大学十大学术之星”称号。
研究方向：不对称光催化、电催化；手性配体及光敏剂开发； 生物质平台分子光催化定向转化；DFT计算；机理研究。
陈才友课题组链接：
https://caiyouchen.whu.edu.cn/index.htm
https://www.x-mol.com/university/faculty/455022
陈才友课题组长期招募优秀的博士后研究员、博士及硕士研究生和研究助理，享受武汉大学相关福利政策，待遇非常优厚。课题组每年有足够博士及硕士研究生招生指标与学校重点资助博士后指标，欢迎对不对称光/电催化、手性催化剂开发、生物质平台分子转化和DFT计算等有浓厚兴趣的有志青年加入我们的研究小组。
博士后待遇按照科研背景和研究计划进行评定，年薪30-40万，特别优秀的待遇可以进一步协商，享受武汉大学博士后福利待遇（博士后公寓、公费医疗、子女入学、住房公积金等）。可申请武汉大学“卓越博士后计划”（年薪40万）、“重点博后资助计划”（课题组有两个名额）以及国家层次的博士后创新人才支持计划。
