四氢吡啶衍生物作为一类重要的六元含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物、药物、农药和生物活性分子中，具有潜在的抗癌、抗炎和镇痛功效（图1a）。鉴于其结构的重要价值，开发高效且便捷的四氢吡啶骨架的合成策略具有重要的研究意义。传统方法主要依赖分子内或分子间的环化过程来构建四氢吡啶环，如aza-Prins环化反应、aza-Diels-Alder反应、aza-Michael加成反应和羰基-烯烃复分解反应等。然而，这类方法通常需要多步反应、严苛条件，且依赖使用贵金属进行催化，极大限制了合成上的应用拓展。近年来，通过吡啶去芳构化策略构建多官能化哌啶衍生物的研究已取得了显著进展，但现有方法也存在产物的过度还原和产物的立体选择性控制较差等问题（图1b），通过吡啶的直接还原策略高效获得四氢吡啶化合物的例子仍十分有限。截至目前，现有吡啶脱芳构化策略只能获得区域选择性受限的二氢吡啶衍生物，尚未开发出可实现吡啶C6位选择性控制的方法。此外，通过对吡啶盐双重还原-官能化直接构建四氢吡啶仍是尚未解决的难题。
近日，南方科技大学舒伟团队发展了一种钴催化和无金属条件下实现了吡啶盐与芳基亲核试剂的区域选择性、位点发散性还原氢芳基化反应，可在温和条件下直接获得不同位置芳基取代的多样四氢吡啶衍生物（图1c）。相关工作发表在Nature Communications 上。
图1. 四氢吡啶合成的意义和策略
作者选择以1-苄基3-氰基吡啶盐（1a）和1-甲基吲哚（2a）作为模板底物对反应条件进行优化，结果显示Co(salen)复合物([Co-2])为配体、过氧化苯甲酸叔丁酯（TBPB）为氧化剂、Mn(OAc)2‧4H2O为添加剂和二甲基苯基硅烷（PhMe2SiH）作为还原剂能以89%的分离收率和优秀的区域选择性得到吡啶盐C-4位芳构化的产物3a。在无金属参与的条件下，以氟磺酰基二氟乙酸甲酯为添加剂和二甲基苯基硅烷（PhMe2SiH）为还原剂能以94%分离收率得到吡啶盐C-2位芳构化的二氢吡啶产物4a。确定上述最优反应条件后，作者首先考察了钴催化吡啶盐C-4位选择性氢芳基化的底物适用范围（图2），结果显示该反应对含不同位置和不同电性基团如氟、溴、氯、碘、酯基、甲基和醚基取代的吲哚化合物均可兼容，以良好产率和区域选择性得到目标C-4位氢芳基化的产物。值得注意的是，当吲哚的2-位引入位阻更大取代基团，如甲基和苯基，也能顺利参与反应，能以39%-92%的收率得到目标产物。此外，一系列带有氰基、缩醛、氯、酯、烯基和炔基等不同官能团以及胆固醇衍生的N-烷基化吲哚化合物同样适用该反应体系，并以中等至良好产率和优异的区域选择性得到相应的产物。其他的亲核底物如均三甲氧基苯、乙酰乙酸甲酯和2-甲氧基噻吩均成功地转化为C-4位氢芳基化的产物，且产率为中等。
图2. 吡啶盐C-4位选择性氢芳基化反应中芳基亲核试剂的适用范围
接下来，作者将注意力转向吡啶盐C-6位选择性氢芳基化亲核试剂的适用范围（图3），其中各种吸电子基团如卤素、酯基以及给电子基团如甲基、甲氧基和醚均可耐受，与1-苄基3-氰基吡啶盐（1a）反应均可生成相应偶联产物，收率为43%-94%。值得注意的是，即使在C2-位存在较大位阻的未保护吲哚也能很好参与反应，分别以96%和84%的收率得到对应的C6位芳基化四氢吡啶化合物。随后，作者测试了一系列N-烷基化吲哚的底物，其中氰基、缩醛、氯、酯、炔和烯等多种官能团均能兼容且保持完整，最终以60%–98%的收率得到相应的C6位芳基化四氢吡啶化合物。令人欣喜的是，其他富电子芳烃如1,3,5-三甲氧基苯也是良好的底物，能够以40%的收率获得目标产物。在最优条件下，基于胆固醇衍生吲哚作为亲核底物也能顺利进行转化，产物的收率为72%。
图3. 吡啶盐C-6位选择性氢芳基化反应中芳基亲核试剂的适用范围
随后作者进一步考察了吡啶盐的适用范围，以1-甲基吲哚2a为模板底物，在最优条件下分别探索吡啶盐C4和C6位选择性还原氢芳基化反应中吡啶盐底物的普适性（图4）。N-苄基吡啶盐的苯环上引入甲基和氟原子在反应中均能很好地耐受，以良好的收率和区域选择性生成相应C4和C6位选择性的二氢吡啶化合物。此外，N-2-萘甲基和N-甲基吡啶盐也可参与反应，成功地转化为相应的目标产物。值得注意的是，将吡啶环上的氰基替换为其他吸电子基团（如酯基、砜基）后，反应仍能顺利进行，产物的收率49%–98%。作者也测试了吡啶环不同位置的取代效应，发现C5-甲基取代的吡啶盐表现出良好活性，以良好收率得到目标产物。相比之下，C6位甲基取代的吡啶盐仅给出C-6位选择性产物，收率为68%，但未能检测到C-4位选择性产物。遗憾的是，不含吸电子基团的吡啶盐无法发生C-4或C-6选择性还原氢芳基化反应。
图4. 吡啶盐C4和C6位选择性还原氢芳基化反应中吡啶盐的适用范围
接下来，作者对反应的机理进行了初步探索（图5）。在Ph2SiD2存在下，吡啶盐1a与2-甲基吲哚2n反应，得到C-4选择性还原氢芳基化产物7，其哌啶骨架上的C5和C6位各引入两个氘原子，且分布均等，说明Co-H对吡啶环发生连续迁移插入时无面选择性。此外，在无金属条件下，吡啶盐1a与1-甲基吲哚2a在Ph2SiD2作用下，以94 %收率获得C-6选择性还原氢芳基化产物8，仅在哌啶环C5位引入一个氘原子。
图5. 反应机理的初步探索
结合文献报道与实验结果，作者提出了钴催化吡啶盐C4位选择性还原氢芳基化与无金属C6位选择性还原氢芳基化的可能催化循环，如图6所示。对于钴催化C4位选择性的反应路径：首先，Co(II)在氧化剂TBPB作用下经SET过程生成Co(III)中间体D，并伴随叔丁氧自由基生成。该中间体D与硅烷发生转金属化，得到Co(III)-H物种E后进行区域选择性地加成到吡啶盐1上，生成去芳构化中间体F。该中间体F再与Co(III)-H发生区域选择性迁移插入，得到烯丙基Co(III)中间体G。该中间体经氧自由基SET氧化形成Co(IV)配合物H后，最后再被芳基亲核试剂2进行亲核取代，得到目标产物3并再生Co(II)，完成催化循环。该反应也可能经历另一直接途径，中间体G在碱参与下生成亚胺离子I，再被吲哚2进攻同样可得到目标产物3。对于无金属C6位选择性反应的路径：氟磺酰基二氟乙酸甲酯易分解可能生成氟磺酰基二氟甲基负离子、三氟甲基负离子或溴二氟甲基负离子。随后形成的碳负离子对吡啶鎓盐1发生1,4-加成反应，再与芳基亲核试剂2经SN2′取代过程得到中间体J。该中间体J经历再芳构化以及氢硅化反应生成中间体L。最后中间体L在氟负离子存在下进行脱硅化反应，最终得到C6位选择性还原氢芳基化产物4。
图6. 反应的可能机理
综上，南方科技大学舒伟团队发展了一种区域选择性和位点发散性吡啶盐去芳构化的新方法。其中，在钴催化体系内发生吡啶盐C-4位还原氢芳基化反应，而在无金属体系中实现了吡啶盐C-6位还原芳基化反应。该方法通过改变反应条件即可在同一原料上定向的安装芳基，并以高收率和高区域选择性合成不同取代模式的四氢吡啶衍生物。该成果近期发表在Nature Communications 上，南方科技大学未兴福博士为论文第一作者，南方科技大学舒伟教授为论文通讯作者，四川轻化工大学大学李玉龙教授为共同通讯作者。上述研究得到国家自然科学基金(22171127, 22371115, 22401139），深圳市科技创新委员会（JCYJ20240813094226034, JCYJ20230807093522044）等项目大力支持。
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Regioselective and site-divergent synthesis of tetrahydropyridines by controlled reductive-oxidative dearomative hydroarylation of pyridinium salts
Xing-Fu Wei, Shan Wang, Yu-Long Li, Qiong Yu & Wei Shu
Nat. Commun., 2025, 16, 10712, DOI: 10.1038/s41467-025-65735-7
研究团队简介
舒伟博士，长聘研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Synth., Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文90余篇；独立工作以来，以第一/通讯作者发表SCI论文70余篇，包括Nat. Synth. 1篇, Sci. Adv. 4篇，ACIE 11篇，Nat. Commun. 7篇，JACS 3篇，CCS Chem. 1篇，Chem. Soc. Rev. 1篇，Adv. Sci. 1篇, JACS Au 1篇，Sci. China Chem. 2篇，Chem Catal. 2篇，ACS Catal. 6篇，Chem. Sci. 7篇，申请和授权专利14项。目前课题组围绕可见光催化及第一过渡系金属催化，在烷基金属物种的催化生成和选择性转化领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。联系方式：shuw@sustech.edu.cn
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