英文原题：Discovery of Novel LAT1-targeted PET Tracers from 18F-Labeled Aromatic Amino Acids via Photocatalyzed 18F-Fluorination
通讯作者：陈伟（四川大学华西医院）
作者：Yang Xie, Yueqi Wang, Mingxing Hu, Lili Pan, Cheng Zheng, Kai Lu, Yarong Cao, Mufeng Li, Honghai Yin, Wei Chen*
近日，四川大学华西医院核医学科/核医学临床研究室陈伟研究员团队基于光催化无共沸干燥18F-氟化标记策略，实现了近40例芳基18F标记氨基酸PET探针的高效合成及在动物肿瘤模型中筛选，最终得到系列全新靶向LAT1的PET探针，可潜在应用于脑肿瘤的精准诊断。该项工作在线发表在美国化学会著名学术期刊Journal of Medicinal Chemistry。
以氨基酸代谢紊乱为靶点的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂在诊断和监测恶性脑肿瘤方面具有独特的优势。大型中性氨基酸转运体1（LAT1）可作为许多恶性肿瘤的生物标志物，但目前应用于临床的LAT1靶向PET探针仍然有限。其中，缺乏高效的标记手段是阻碍新颖PET探针研发和应用的重要原因之一。陈伟研究员团队近期开发了一种光催化无共沸干燥18F氟化标记（PhAzF-18）策略（Org. Lett. 2025, 27, 7224−7229），此标记方法无需繁琐的共沸干燥过程和复杂的标记前体制备，是一种操作简单、可自动化的芳基18F标记方法，该方法近期已经成功应用于18F标记PSMA PET探针的高效研发（J. Med. Chem. 2025, 68, 14594−14608）。[1,2]
本研究中，研究团队基于LAT1蛋白的结构信息，对苯丙氨酸的疏水芳环和连接链进行精细调控。通过引入小的疏水烷基/烷氧基取代基和多样化的连接链，使分子更好地适应LAT1的柔性疏水结合域，在增强对外向构象亲和力的同时，引入空间位阻效应促进底物释放。随后通过PhAzF-18标记方法实现了具有合成挑战的电中性和富电子芳烃底物的18F脱氧氟化反应，得到了一系列具有高摩尔活性的PET探针。
图1. 本研究内容概况图：从探针设计合成到临床前评价研究
获得的芳基氨基酸衍生物PET探针在小鼠乳腺癌肿瘤模型MCF-7上进行了初步筛选，结果表明大多数探针展现出良好的肿瘤摄取率和肿瘤/背景比，其中甲基取代的苯丙氨酸系列有着最优异的肿瘤放射性浓聚和滞留时间。得到的优选分子[18F]1j在进一步的体内外评估中同样有着出色的表现，包括体内外的高稳定性、高靶向特异性和高图像对比度等。
图2. PET探针在MCF-7肿瘤模型中的初步筛选和对L-[18F]1j的进一步体内外评估
为了潜在的临床转化，该团队建立了探针L-[18F]1j的自动化生产过程，在非优化条件下，探针非校正放射转化收率（RCY）为17.2%，摩尔活度为399.97 GBq/μmol。在脑原位小鼠模型的评估中，L-[18F]1j比应用于临床的[18F]FET有着更高的肿瘤摄取和更强的肿瘤边界勾画能力。值得注意的是基于芳基甘氨酸全新颖骨架的非天然氨基酸PET探针[18F]2e有着更高的肿瘤/背景比，显示出很好的脑肿瘤诊断潜力。
图3. L-[18F]1j成功实现自动化生产并应用于原位脑肿瘤模型
综上所述，该团队建立的标记方法条件温和、标记前体稳定且易得，所开发的全新靶向LAT1的PET探针在脑肿瘤精准诊断领域展现出临床转化潜力。论文通讯作者为陈伟研究员，第一作者为谢扬硕士、王玥祺助理研究员和户明星助理研究员。该研究得到了国家自然科学基金、四川大学与中国核动力研究设计院联合创新基金及四川大学华西医院1•3•5学科卓越计划的支持。
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Discovery of Novel LAT1-targeted PET Tracers from 18F-Labeled Aromatic Amino Acids via Photocatalyzed 18F-Fluorination
Yang Xie, Yueqi Wang, Mingxing Hu, Lili Pan, Cheng Zheng, Kai Lu, Yarong Cao, Mufeng Li, Honghai Yin, Wei Chen*
J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXX
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02177
Published November 20, 2025
© 2025 American Chemical Society
参考文献：
1. Wang, Y.; Pan, L.; Lu, K.; Hu, M.; Zheng, C.; Li, M.; Xie, Y.; Yang, C.; Sun, H.; Wu, X.; Wu, H.; Chen, W. Photocatalyzed 18F-Fluorination: A Streamlined Radiolabeling Approach for Rapid Adoption and Automation. Org. Lett. 2025, 27 (26), 7224−7229
2. Wang, Y.; Hu, M.; Wu, J.; Pan, L.; Zhou, H.; Li, L.; Kuang, W.; Xie, Y.; Chen, W. Discovery of Novel KuE PSMA PET Tracers through Structure Fine-Tuning and Direct Photocatalyzed 18F-Deoxyfluorination. J. Med. Chem. 2025, 68, 14594. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00741
陈伟课题组介绍：
https://www.x-mol.com/groups/Chen_Wei_Lab
（本稿件来自ACS Publications）