英文原题：Tandem Hydroxybenzothiophene Synthesis Mediated by LiN(SiMe3)2
通讯作者：毛建友（南京工业大学）
作者：Yuanyun Gu, Kangyu Yin, Yan-En Wang, Yanqing Ji, Yaqi Yuan, Dan Xiong, Jianyou Mao*
苯并噻吩是药物化学与材料科学领域的关键杂环结构，广泛存在于骨质疏松治疗药、哮喘控制药、抗真菌药等临床药物中，也是有机半导体材料的重要组成部分。传统合成方法多依赖 Pd、Au等昂贵过渡金属催化剂，不仅成本高，还存在药物中金属残留难以去除的毒理学风险。开发温和、绿色、无过渡金属的合成新策略，吸引了越来越多的关注。
图1. 苯并噻吩的合成背景
近日，南京工业大学毛建友教授团队报道了一种无过渡金属参与的一锅法合成策略：以廉价易得的2-氟苯甲酸甲酯、苄硫醇衍生物为原料，在LiN(SiMe3)2（双三甲基硅基氨基锂）介导下，于30 ℃温和条件下高效构建2-芳基-3-羟基苯并噻吩骨架。该方法彻底摆脱对过渡金属的依赖，兼具高效性与实用性，为苯并噻吩类化合物的绿色合成提供了新的合成思路。
该方法展现出良好的底物适配性，两类核心底物的衍生化均能高效实现。2-氟苯甲酸酯衍生物中，无论是甲基、甲氧基等给电子取代基，还是氟、氯、溴、三氟甲基等吸电子取代基，均能顺利反应，收率稳定在77%-97%；氰基、炔基等敏感官能团也能兼容，为产物后期修饰保留了活性位点。苄硫醇衍生物的拓展同样表现优异，烷基、烷氧基、卤素取代的苄硫醇，以及含呋喃、噻吩的杂环苄硫醇，收率可达72-94%。值得一提的是，1,3-苯二甲硫醇可与两分子甲基2-氟苯甲酸甲酯反应，以80%收率生成二苯并噻吩产物；乙基、异丙基2-氟苯甲酸酯等不同酯基底物也能成功转化，进一步扩大了方法的底物应用范围。
图2. 底物范围展示
该方法不仅能高效合成3-羟基苯并噻吩，还可通过一锅法实现后期官能化，显著提升合成灵活性。加入TBS-Cl、Tf2O等亲电试剂，可直接得到O-取代苯并噻吩（收率76-88%）；引入烷基卤化物时，能选择性生成O-烷基化产物或C2-季碳取代苯并噻吩-3-酮（收率40-81%），其中含OTf基团的产物可通过Suzuki、Sonogashira偶联进一步构建2,3-二取代苯并噻吩骨架。
图3. 反应应用举例
为明确反应机理，该团队通过中间体捕获与对照实验，明确了反应的核心路径。首先，LiN(SiMe3)2夺取苄硫醇中S–H键的质子，生成苄硫醇锂中间体。随后，苄硫醇锂与2-氟苯甲酸甲酯发生芳香亲核取代反应，形成关键中间体邻苄硫基苯甲酸酯（团队已通过实验以95%收率捕获该中间体，排除了其他竞争路径）；最终，在LiN(SiMe3)2的介导下，中间体发生分子内环化，经酯基转化与质子化形成3-羟基苯并噻吩骨架。
图4. 机理研究和可能的机理
总结与展望
该研究开发的无过渡金属串联合成策略，成功解决了传统苯并噻吩合成中金属残留、条件苛刻、底物范围狭窄等关键问题。其温和、高效、绿色的特点，不仅为2-芳基-3-羟基苯并噻吩类化合物合成提供了新方案，更通过后期官能团化与规模化实验，展现出在药物中间体合成等领域的应用潜力。该成果近期发表在The Journal of Organic Chemistry 上。南京工业大学毛建友教授为论文的通讯作者。
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Tandem Hydroxybenzothiophene Synthesis Mediated by LiN(SiMe3)2
Yuanyun Gu, Kangyu Yin, Yan-En Wang, Yanqing Ji, Yaqi Yuan, Dan Xiong, Jianyou Mao*
J. Org. Chem. 2025, 90, 50, 17979–17991
https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c02484
Published December 8, 2025
© 2025 American Chemical Society
导师介绍
毛建友
https://www.x-mol.com/university/faculty/339857
（本稿件来自ACS Publications）