Suzuki–Miyaura交叉偶联反应作为构建碳-碳键的卓越方法，在复杂分子合成中具有核心地位，其重要性已获诺贝尔化学奖肯定。该反应通常由芳基硼试剂与芳基卤化物或重氮盐等亲电试剂在溶液中高效生成联芳基化合物。然而，利用相同类型的芳基重氮盐与芳基硼酸直接构建碳-氮键以合成非对称偶氮苯的路径，在热力学与动力学上均处于劣势，因而在传统反应体系中从未实现，成为该体系一个未被探索的化学空间。
近年来，机械化学作为一种绿色、高效的固态合成策略，展现出引发非常规反应路径的独特潜力。四川大学练仲教授研究团队在探索芳基重氮盐与芳基硼酸在球磨条件下的固态Suzuki–Miyaura反应时取得了突破性发现：在无溶剂机械化学活化下，预期的碳-碳偶联反应并未发生，反应选择性发生了根本性逆转，高效生成了非对称偶氮苯衍生物。
图1. 经典Suzuki–Miyaura交叉偶联反应及机械化学改变反应化学选择性
偶氮苯不仅是重要的染料分子，其独特的光致顺反异构特性更使其在光药理、分子开关及智能材料领域备受关注。传统非对称偶氮苯合成常面临步骤冗长、条件苛刻或需要预官能化底物等挑战。该方法以Pd(COD)Cl2为催化剂，Na2CO3作为碱，并加入BaCO3作为固体研磨助剂，在空气、室温条件下，于球磨机中无溶剂进行，反应时间短，操作简便。底物适用范围广泛，芳基重氮盐与芳基硼酸上的给电子基团、吸电子基团、卤素乃至杂环结构均能良好兼容。该方法成功应用于克级规模合成，并展示了在光药理和光响应材料领域的应用潜力：通过偶氮延伸策略，可将莫沙必利、奥索卡因等多种药物分子衍生物转化为相应的光开关分子；同时，合成的含偶氮苯聚合物展现出优异的光致可逆粘附性能，在紫外光与可见光照射下可实现牢固粘合与脱附的循环。
图2. 底物适应性考察及应用
为了阐明这一反常选择性的内在机理，研究团队进行了深入的理论计算研究。密度泛函理论（DFT）计算表明，在机械化学球磨所模拟的固态环境中，关键钯(II)中间体与芳基重氮盐直接发生碳-氮偶联的能垒为25.8 kcal/mol。相比之下，生成传统Suzuki–Miyaura偶联所必需的活性钯(0)物种的还原步骤能垒更高，达到28.1 kcal/mol。因此，机械化学环境通过改变关键步骤的相对能垒，选择性促进了通常被抑制的直接碳-氮偶联路径，同时抑制了经典的碳-碳偶联催化循环。进一步的分析揭示，固态环境更有利于稳定包含重氮盐的中间体，从而降低了碳-氮偶联的活化能。与之形成鲜明对比的是，在乙腈等溶液环境中，包含重氮盐的中间体形成变为吸热过程，导致直接碳-氮偶联的能垒大幅升高至35.0 kcal/mol，使得反应完全倾向于生成碳-碳键产物。这一计算结果解释了为何同一反应在溶液与固态条件下会呈现截然不同的产物选择性。
图3. DFT机理研究与反应机理
综上所述，四川大学练仲教授团队的研究工作揭示了机械化学在调控经典反应选择性方面的强大能力。通过将Suzuki–Miyaura反应体系置于球磨条件下，成功实现了从碳-碳键到碳-氮键构建的选择性根本转变，并由此建立起一种高效、绿色的非对称偶氮苯合成新方法。这项工作不仅拓展了Suzuki–Miyaura反应与机械化学的应用边界，也为通过非传统反应介质探索和发现隐藏的转化路径提供了深刻启示，突显了机械化学在推动可持续与创新合成方法学发展中的重要价值。
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Mechanochemical Activation Switches the Chemoselectivity of the Suzuki–Miyaura Cross-Coupling to Give Azobenzenes
Qingqing Wang, Na Li, Xiaochun He, Xiaohong Wang, Fei Zhou, Ruiling Qu, Xuemei Zhang, Gui-Juan Cheng, Zhong Lian
Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202518566
导师介绍
练仲
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