抗菌药物耐药性（AMR）正在把普通感染推向“难治甚至无药可用”的边缘。相关研究指出，若缺乏有效干预，细菌感染造成的死亡负担可能在未来进一步攀升，甚至有预测认为到 2050 年全球相关死亡可达千万量级。在这一背景下，南卡罗来纳大学唐传兵教授团队长期围绕“分子材料如何对抗耐药菌与生物膜”展开研究：早在 2018 年，该团队就提出“局部面两亲性（local facial amphiphilicity）簇集”的高分子设计理念（Nat. Commun., 2018, 9, 5231），利用重复单元的面两亲性在膜表面协同增强作用，从而避免依赖整体构象重排所带来的不利熵损失，并在对革兰氏阴性菌的选择性方面展现优势。
近日，该团队将视角进一步聚焦到抗菌多肽/多肽仿生物的立体化学，系统构建了一组 D/L 比例可控 的阳离子多肽，并发现外消旋（50D/50L）这一通常不被“二级结构优先”观点看好的组成，在抗菌与增效方面表现突出。相关工作发表在Journal of the American Chemical Society上。
立体化学系列实验：从“有序结构优先”到“外消旋也能打”
抗菌多肽（AMP）领域存在一种主流思路：通过设计让分子形成 α-螺旋、β-折叠等有序二级结构，以强化面两亲性并提升膜作用效率。该论文首先以严格的立体化学系列方式检验这一假设：作者通过 N-羧基酸酐（NCA）聚合与后续巯基-烯点击修饰，获得 D/L 比例明确的阳离子多肽库 (图1)，并用圆二色谱（CD）评估构象。结果显示：除 50D/50L 外，其余组成在模拟膜环境下均呈现螺旋样信号；而 50D/50L 在膜模拟条件下缺乏清晰的有序结构。
缺乏有序结构的外消旋多肽实现了强效抗菌与优异稳定性。论文报告其对革兰氏阳性病原体的最低抑菌浓度（MIC）为 4–16 μg/mL，并且蛋白水解稳定性可与 D-对映体类似物相匹敌。这意味着在保证活性的同时，外消旋设计可能绕开天然多肽易被蛋白酶降解的转化瓶颈之一。
图1. D/L 比例可控的阳离子多肽合成及立体化学系列与构象表征（CD）
从“单独杀菌”到“通用增效剂”：让多类抗生素对耐药革兰阴性菌“重新变强”
引人注目的是该材料作为抗生素佐剂/增效剂（adjuvant）的表现。论文指出，外消旋多肽可使多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌对多种类别抗生素重新敏感：对多类抗生素的增效最高可达 128 倍，且在多种组合中呈现显著协同（分数抑菌浓度指数 FICI ≤ 0.5）(图2)。这类“跨药物类别”的普适增效特征，使其潜在价值不只在于开发新抗菌剂，更在于“复活”一批现有抗生素——通过降低有效剂量、扩展适应症或恢复对耐药菌的治疗窗口，减少临床可选项被耐药性快速耗尽的风险。
机制层面，作者通过一系列实验给出解释框架：外消旋与螺旋型成员在外膜扰动方面相当，同时可带来胞内抗生素累积增加、膜去极化以及活性氧（ROS）升高等效应 (图2)。
这些结果共同指向一个重要结论：无论是直接抗菌还是作为增效剂，“有序二级结构”都不是必要条件。本文将外消旋组成定位为“实用且可规模化”的立体化学替代方案，尤其面向先进疗法获取受限的低资源地区。
图2. （a,b）不同D/L比例的阳离子多肽对多类抗生素的增效; (c,d) 外膜扰动和ROS等多路径增效机制
从研究脉络看，这项工作与唐传兵团队在抗菌材料方向的长期积累形成呼应。2018 年 Nat. Commun. 的工作强调：通过把局部面两亲性单元沿柔性主链簇集，可在与细菌膜接触时实现协同插入与膜破坏，从而提高对革兰阴性菌的效力与选择性。而在 2023 年工作中（Biomaterials, 2023, 301, 122275），该团队进一步报道了基于双环萘酸衍生物的面两亲性抗菌聚合物：该类阳离子聚合物对多种 MDR 革兰阴性病原体（如 E. coli、P. aeruginosa、K. pneumoniae、A. baumannii）具有显著抗菌活性，同时表现出低溶血与高选择性，并可清除已形成生物膜、杀灭代谢不活跃的休眠细胞，其机制同样与膜通透化/去极化引发的膜破坏一致。此外，论文参考文献中也可见团队近期对“生物膜与持留菌（persisters）”材料策略的系统梳理工作（Biomaterials, 2024, 311, 122690）。
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Potent Racemic Antimicrobial Polypeptides Uncovered by a Stereochemical Series of Cationic D/L Backbones
Swagatam Barman, Alimi Abiodun, Adam Parris, Xiaoming Yang, Md Waliullah Hossain, Prakash Nagarkatti, Mitzi Nagarkatti, Alan W. Decho, Chuanbing Tang
J. Am. Chem. Soc., 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c19741
