临床案例 | Noonan 综合征

该案例患者是一名将近两个月大的男婴，出生后 3 天就发生黄疸症状，后行骨髓穿刺提示患者粒系增生，血小板少见，且未见幼稚/原始细胞，医生怀疑是白血病。同时，心脏超声提示患者房间隔膨出瘤伴缺损、室间隔缺损（肌部）。

为了尽快明确患者的发病原因，医生和患者家属联系了我们，通过专门针对血液系统疾病的产品——循真 Heme 全外显子组测序对患者的骨髓样本进行了检测。

奕真生物专业团队对分析得到的数据进行了处理，并在患者样本中发现了一个具有临床意义的变异：

PTPN11: NM_002834.4:exon13:c.1507G>A:p.G503R 错义突变.

该变异在东亚人群中的频率尚未被报道过 (gnomad 数据库)，其位于 SHP2 的 PTP 结构域内 (UniProt.org)，且结构分析和生化分析表明，该错义突变将增加 PTPN11 的磷酸酶活性，并促进 SHP2 的激活 [1]。此外，该变异在 Noonan 综合征患者中被报道过多次 [2,3]。

ClinVar 将该变异定义为致病性变异。为了明确该变异的遗传来源，我们对患者及其父母的唾液样本进行了 Sanger 验证，发现除了患者的唾液 DNA 中检出了 PTPN11 c.1507G>A (p.G503R) 错义突变，其父母唾液 DNA 中均未检出相同变异，这说明该变异为新生突变(De novo)。

Noonan 综合征 (Noonan syndrome) 是一种常见的常染色体显性疾病，它具有轻微不寻常的面部特征、身材矮小、心脏缺陷、出血问题、骨骼畸形以及许多其他体征和症状。大多数患有 Noonan 综合征的人患有某种形式的先天性心脏病。这些个体中最常见的心脏缺陷是肺动脉瓣狭窄，有些人患有肥厚性心肌病。这个临床表型与患者的表型高度符合，极有可能患者的血液问题以及心脏问题是 Noonan 综合征的表现之一。

基因描述：

PTPN11 基因编码蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 族的成员SHP2。PTP 是调节多种细胞过程的信号分子，包括细胞生长、分化、有丝分裂周期和致癌性转化。SHP2 包含的两个串联 Src同源 2 (Src homology-2, SH2) 结构域作为磷酸酪氨酸结合结构域起作用，并介导 SHP2 与其底物的相互作用。SHP2 在大多数组织中广泛表达，并且在各种细胞信号传导中起调节作用，参与多种细胞功能的调控，例如促有丝分裂活化、代谢调控、转录调节和细胞迁移。该基因变异导致 Noonan 综合征以及急性髓系白血病 (RefSeq, Aug 2016)。

循真 Heme 全外显子组测序对患者病情的早期诊断来说具有重要意义，能够防止血液病（血细胞减少症、再生障碍性贫血、白血病、ITP 等）的不当管理。此外，多基因联合的突变分析在血液疾病的预后分层中也具有潜在的应用价值。对于二代测序检测到的变异位点，我们也会对患者及其亲属的 DNA 进行 Sanger 验证，最大限度地保证检测的准确性。对于医生高度怀疑的疾病，我们团队会重点关注相关变异，此外，与某些患者表型高度相关的疾病的变异我们也会关注，供医生和患者及其家属参考。

这个案例充分显示奕真生物的循真 Heme 全外显子组项目是一个同时检出血液病的体系突变和导致遗传病胚系突变的多能血液病分子检测。

参考文献

1.  Lauriol J. and Kontaridis M.I., PTPN11-associated mutations in the heart: has LEOPARD changed Its RASpots? Trends Cardiovasc Med, 2011. 21(4): p. 97-104, PMID:22681964.

2.  Tartaglia M., Martinelli S., Stella L., et al., Diversity and functional consequences of germline and somatic PTPN11 mutations in human disease. Am J Hum Genet, 2006. 78(2): p. 279-90, PMID:16358218.

3.  Cammarata-Scalisi F., Neri G., Pomponi M.G., et al., [Clinical and molecular study of the Noonan syndrome]. Invest Clin, 2012. 53(4): p. 395-401, PMID:23513489.