帕金森病功能-代谢结构与基因表达关联研究取得新进展
基于PET/fMRI与基因转录组数据，揭示帕金森病潜在遗传机制及治疗靶点
首都医科大学宣武医院卢洁教授团队臧振享博士与陆军军医大学张小龙教授作为共同第一作者，利用联影一体化PET/MR技术，围绕帕金森病（PD）的基因表达与脑功能-代谢结构关联性开展研究，并在国际权威期刊《Human Brain Mapping》发表题为“Association between gene expression and functional-metabolic architecture in Parkinson's disease”的研究成果。 帕金森病是老年人群中常见的神经退行性疾病，主要表现为静止性震颤、肌肉僵直和运动迟缓等运动障碍。遗传因素在其发病机制中起关键作用。近年来，神经影像学研究尝试将基因表达数据与PD脑网络变化相结合，揭示免疫和代谢相关基因通路可能通过影响脑结构连接推动疾病进程。尽管已有研究发现PD患者在基底神经节及非运动网络中存在功能与代谢异常，但基因表达如何影响功能-代谢架构仍不明确。 本研究整合了一体化PET/fMRI影像数据与Allen脑科学研究所的人脑基因表达图谱，纳入34例PD患者及25名年龄、性别匹配的健康对照。通过SPM进行图像标准化处理，计算18F-FDG PET的标准摄取值比值（SUVr），并基于静息态fMRI构建功能网络梯度。 研究首先采用主成分分析提取脑功能-葡萄糖代谢结构特征，再运用偏最小二乘法（PLS）分析其与基因表达模式的关系。结果显示，PD患者存在显著的功能网络梯度差异（图2a）和FDG代谢异常（图2b），且二者在空间分布上呈显著负相关（r = -0.4, P = 2.47×10-8）。 主成分分析显示，首个主成分可解释70.3%的功能-代谢变异，代表PD核心异常结构。PLS分析进一步表明，第一PLS成分解释了32.38%的变异，且与功能-代谢结构高度正相关（r = 0.569, P = 1.25×10-15）（图3）。 对PLS成分中的基因进行权重分析发现，代谢与生物合成相关通路基因表达显著上调（图4a），而DNA转录调控相关通路则显著下调（图4b）。留一法分析显示，去除视觉网络与运动感知网络后，功能-代谢与基因表达的关联性下降最明显（图5），提示这些网络在PD病理过程中具有重要遗传基础。 该研究首次系统建立了PD功能-代谢结构与基因表达之间的关联，揭示突触功能、神经发育、细胞代谢、催化过程及DNA转录调节等生物学通路的异常可能是导致PD脑网络紊乱的关键机制，尤其涉及视觉与运动感知网络。这一成果为理解PD宏观功能与代谢异常的遗传机制提供了新视角，也为未来无创神经调控治疗提供了潜在靶点。
图1. 方法框架。
图2. PD患者与正常对照间的网络梯度差异（a）；代谢差异（b）；标准化的网络梯度与代谢在空间上显著相关（c）。
图3. 基于网络梯度与代谢的第一个主成分（a）；偏最小二乘得出的第一个主成分（b）；二者高度相关（c）。
图4. 表达显著上调的生物通路（a）；表达显著下调的生物通路（b）。
图5. 采用留一法分析不同功能网络对功能-代谢与基因表达关联的影响。
[1] Z. Zang, X. Zhang, T. Song, J. Li, B. Nie, S. Mei, Z. Hu, Y. Zhang, J. Lu*. Association between gene expression and functional-metabolic architecture in Parkinson's disease. Hum Brain Mapp. 2023 Nov.