复旦大学团队揭示TMC6介导有害热感知新机制

国产9.4T磁共振助力发现新型温度感受蛋白，为痛觉研究提供新靶点

2024年6月18日，复旦大学脑科学研究院韩清见研究员联合王彦青、吴瑞琪课题组在《Cell Discovery》（IF:13）发表题为“TMC6 Functions as a GPCR-like Receptor to Sense Noxious Heat Via Gαq Signaling”的研究成果。该研究首次揭示跨膜通道样蛋白TMC6作为GPCR样受体，通过Gαq信号通路感知有害热量，为理解温度感知的分子机制提供了全新视角。

TMC6在背根神经节（DRG）神经元中高度表达，其功能此前尚不明确。研究发现，TMC6缺陷小鼠在有害热刺激下表现出显著感知障碍，但对冷、温、触觉及机械性疼痛等其他感觉无影响，提示TMC6特异性参与伤害性热觉传导。

研究人员利用联影生命科学仪器uMR 9.4T超高场临床前科研磁共振系统，结合fMRI技术比较野生型（WT）与TMC6基因敲除小鼠的大脑活动。结果显示，在48°C热刺激下，WT小鼠多个脑区如初级躯体感觉皮层（S1）、岛叶（Ins）、杏仁核（Amyg）等均出现显著激活，而TMC6缺失小鼠仅在少数区域呈现微弱反应，且整体BOLD信号强度下降近半。这表明TMC6缺失导致外周热信号传入减弱，进而影响中枢神经响应。

细胞层面实验进一步证实，TMC6缺失显著降低DRG神经元在有害热刺激下的Ca²⁺内流和动作电位发放。研究确认，热诱导的Ca²⁺释放主要来源于内质网，并依赖于PLC-IP3R信号通路。药理学抑制PLC或IP3R可有效阻断该过程，证明TMC6通过Gαq-PLC-IP3R通路调控内质网Ca²⁺释放，从而介导神经元兴奋。

结构与互作分析显示，TMC6定位于细胞膜，其C端第780–810氨基酸区域是与Gαq相互作用的关键位点。删除该片段或使用竞争性多肽均可破坏TMC6-Gαq结合，并显著减少热诱导的钙反应，验证了其功能依赖性。

本研究不仅首次阐明TMC6作为新型有害热传感器的功能机制，还拓展了对非离子通道类温度受体的认知，为临床上痛温觉异常相关疾病的治疗提供了潜在靶点。同时，研究充分展现了国产uMR 9.4T系统在高分辨率fMRI中的卓越性能，为脑科学基础研究提供了强有力的技术支撑。

[1]Zhang C, Tong F, Zhou B, He M, Liu S, Zhou X, Ma Q, Feng T, Du WJ, Yang H, Xu H, Xiao L, Xu ZZ, Zhu C, Wu R, Wang YQ, Han Q. TMC6 functions as a GPCR-like receptor to sense noxious heat via Gαq signaling. Cell Discov. 2024 Jun 18;10(1):66.