阿尔茨海默病突触变化研究取得新进展
复旦大学华山医院与瑞金医院联合研究揭示突触前后膜代谢关联机制
近日，复旦大学附属华山医院核医学/PET中心管一晖教授、谢芳教授团队联合上海交通大学附属瑞金医院神经内科团队，在阿尔茨海默病（AD）领域权威期刊《Alzheimer’s & Dementia》（IF = 13）发表题为“Presynaptic density determined by SV2A PET is closely associated with postsynaptic metabotropic glutamate receptor 5 availability and independent of amyloid pathology in early cognitive impairment”的研究成果。该研究揭示了在早期认知障碍阶段，突触前膜SV2A与突触后膜mGluR5的表达水平密切相关，且这一关系独立于淀粉样蛋白病理变化。
阿尔茨海默病的主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白异常聚集。近年来，突触功能障碍被认为是早期AD的核心病理机制之一，突触丢失与认知下降密切相关。突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）作为突触前膜标志物，可通过[18F]SynVesT-1 PET实现活体突触密度定量；而代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）主要分布于突触后膜，参与调控突触传递，其水平可由[18F]PSS232 PET成像评估。然而，两者在AD进程中的相互关系及其与Aβ病理的关联尚不明确。
本研究纳入20例受试者，包括10例认知障碍（CI）患者和10例健康对照（HCs）。PET成像结果显示，CI组在内侧颞叶的mGluR5和SV2A表达水平均显著低于HCs，同时多个皮层区域Aβ沉积明显增加。
图1. CI和HCs组在mGluR5表达水平（A）、SV2A表达水平（B）及Aβ沉积（C）的差异
对AD患者与HCs的海马组织进行多重免疫荧光染色验证，结果显示AD患者海马中mGluR5与SV2A表达均降低。
图2. HCs和AD患者的多重免疫荧光染色结果
全人群分析显示，多个脑区的SV2A与mGluR5表达呈显著正相关，即使校正全脑Aβ沉积后，相关性仍保持稳定，提示两者协同变化不受Aβ病理影响。
图3. 区域内SV2A表达水平与mGluR5表达水平之间的相关性
基于体素分析发现，全脑Aβ沉积与多个区域mGluR5表达呈负相关，而与SV2A的相关性仅见于内侧颞叶和岛叶部分区域。ROI分析进一步证实，Aβ沉积与全脑及内侧颞叶mGluR5、内侧颞叶SV2A表达均呈负相关。
图4. 全脑Aβ沉积与mGluR5（A）和SV2A（B）的相关性
中介分析表明，mGluR5和SV2A表达水平的下降部分介导了Aβ沉积与MMSE评分之间的关系，提示突触丢失在Aβ致认知损害中起关键桥梁作用。
图5. mGluR5和SV2A的表达水平部分介导了全脑Aβ沉积与整体认知之间的关系（实线和虚线分别表示显著路径和非显著路径）
研究总结指出，在认知障碍患者中，mGluR5与SV2A的减少呈现相似空间模式，二者在全皮层及内侧颞叶高度相关，且均与Aβ沉积负相关，与海马体积和认知功能正相关。Aβ沉积可能通过降低mGluR5可用性加速突触丢失，进而导致认知衰退。该发现为理解AD突触损伤机制提供了新视角，并为未来治疗策略开发提供潜在靶点。
