当我们谈论衰老时，我们在谈论什么？（七）——营养感知失调

     细胞营养感知是指细胞能够检测和响应外界营养物质水平变化的一种能力，对细胞的生长、发育、代谢和生存至关重要。

     人体所需三大营养物质——糖类、脂质和蛋白质，在人体内都有着各自的感知和代谢途径，一旦营养信号感知出了问题，人体代谢机能就会出问题。众所周知，II型糖尿病即是由“胰岛素抵抗”发展而来，也是细胞感知失常的一种表现——大量糖分子在细胞外堆积，令血糖升高，而细胞还处于“饥饿”状态。

     当营养充足、压力小的时候，细胞启动合成代谢，生产制造物质和能量支持生长，或者储存下来；而营养缺乏、压力大的时候，细胞启动分解代谢，将储存的能量物质分解以维持生命，生长发育就受影响。这个过程正是由多种通路因子协调达成的，其中最主要的是两大中枢激酶复合体——mTOR和AMPK通路，相互制衡、调节，维持细胞对营养物质和能量水平的感知、代谢平衡，可谓“阴阳调和之道” [1]。

     单磷酸腺苷活化蛋白激酶，（AMP-activated protein kinase，AMPK）相当于细胞内的一个“开关”，当细胞遇到营养和能量缺乏的时候，比如饥饿和卡路里限制的状态下，开关就被开启。一旦激活AMPK，细胞内能够产生能量的分解代谢被促进，而消耗能量的合成代谢则被抑制，避免能量的过度消耗。

     AMPK作用通路通常认为是由“低热量”状态——升高的AMP(单磷酸腺苷)水平触发其激活，AMPK名称（AMP活化蛋白激酶）也因此而获得。

     当能量水平下降的时候，体内的供能物质ATP(三磷酸腺苷)水平下降，其供能以后的水解产物ADP(双磷酸腺苷)和AMP水平上升。ADP水平的上升进一步引起AMP水平的剧烈上升，后者结合并激活AMPK。AMPK的启动把脂肪和蛋白质分解用于供能，同时抑制它们的合成，解决能量不足的问题。

      葡萄糖是人体最主要的营养物质和能量提供者之一，感应葡萄糖水平的下降并对机体的代谢加以调节以维持“稳态”，是AMPK功能的重点所在。葡萄糖饥饿导致其代谢产物果糖1,6-二磷酸水平的下降，经过一系列信号转化和酶的变构以及复合体的重组，激活溶酶体膜上的AMPK通路，被称为“AMPK激活的溶酶体途径” [2]。这条通路是厦门大学林圣彩教授团队发现的，也被称为“林通路”。低糖状况下，这一途径可先于“经典途径”激活，启动分解代谢，保证生命活动运行。此外，两条途径互为补充，更精准地调节代谢维持稳态。

     AMPK一旦激活，可以参与调控哺乳动物的四大类代谢：蛋白质代谢、脂质代谢、糖类代谢以及自噬和线粒体稳态，几乎包含生命体的整个生理代谢活动，堪称细胞代谢和线粒体稳态的“守护者” [3]。

     mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，已经是我们的老朋友了，从蛋白稳态到自噬都有mTOR的参与，其中自噬即是mTOR被抑制的效果。mTORC1是其中最重要的复合体之一。

     通常细胞同时满足生长因子、葡萄糖、氨基酸、氧气充足、以及能量水平高的情况下，mTOR才能被激活，此时合成代谢旺盛，加快细胞的生长和分化。对于细胞内大分子的调节既是 mTOR 作为细胞质量、分化和增殖的中央调节器发挥作用的基础，也是mTOR 发挥驱动癌症、免疫细胞扩张和衰老功能障碍的作用基础 [4]。

     mTORC1同时也是一个重要的AMPK底物和调控节点。AMPK可以通过两条相互平行的途径来抑制mTORC1，这种进化上的“双保险”确保了mTORC1可以在营养物质或者能量水平下降之时被有效地抑制。而前文提到的糖缺乏时对AMPK的激活，同时又能够抑制mTOR，体现了mTOR多重机制下的精准调控，以确保人体代谢平衡。

     IGF1，胰岛素样生长因子1，是一种与胰岛素结构相似的多肽激素，主要由肝脏分泌，在组织生长发育、细胞代谢、增殖、分化和凋亡等过程中都发挥关键作用，还可以增强肌肉对葡萄糖的摄取和利用。

     与控制衰老有关的生长轴是一种促进生长的级联反应，从更上游的源头来看，涉及到由脑垂体产生的生长激素(GH)，当GH作用于肝细胞的GH受体，会刺激IGF的分泌。IGF通过激活PI3K-AKT和mTORC1网络来刺激营养信号。在多种模式生物中均证实，该生长轴是提高寿命和延缓健康恶化的途径。生长营养轴的先天缺陷会导致侏儒症，到了20岁左右IGF1会达到峰值。

     根据前文介绍，我们已经知道激活AMPK，抑制mTOR和IGF1，是可以有助于延缓衰老相关的疾病和延长健康寿命的。然而生物通路中对应的转录/调节因子往往不止有单一的功能，其调控是复杂而精细的，因此需要审慎地选择性地调控而确保其他功能正常不受影响。

      AMPK通路与衰老蛋白SIRT1，抑癌基因p53，FOXO均能够相互调节，并能够促进自噬、抑制炎症因子、衰老信号的表达和传导，提高生物抗氧化应激能力。如何激活AMPK通路已经吸引了大量的关注，为大众所熟知的是二甲双胍、白藜芦醇、姜黄素、槲皮素等。然而，如果无差别激活AMPK通路，会带来诸如心肌肥大等副作用，目前主要还是作为药物研发的靶点，通过其促进线粒体功能、脂肪酸氧化、抑制炎症、脂肪酸和胆固醇的合成等方面的功能，用以治疗肥胖、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病。慢性病管理得当，也是对健康寿命的维持。

     氨基酸可用性对mTOR的调控最为显著，也受其他如葡萄糖、氧气、胆固醇的调控。特定氨基酸（包括蛋氨酸和支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的饮食限制可延长寿命并特异性抑制 mTORC1 [4]。低蛋白质和低葡萄糖的生酮饮食同样会降低mTORC1的活性。

     作為mTOR抑制剂，雷帕霉素很自然地被用于多种模式生物，研究结果也支持其抗衰效果，然而雷帕霉素带来的许多副作用也是不容忽视的，包括免疫抑制、高脂血症和高血糖。进一步研究发现雷帕霉素对健康寿命和寿命的有益影响是通过抑制mTORC1介导的，而对糖和脂质代谢的负面影响是通过抑制mTORC2介导的，因此需要开发更安全的选择性抑制剂。

     IGF1R受体相关的酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂可以提高免疫细胞耐受力，启动肿瘤细胞自噬 [5]。IGF1还参与调控钙、磷等矿物质的平衡，影响骨密度和骨健康。随着年纪增长，骨密度逐渐降低，肌肉开始流失，40岁之后平均每10年肌肉流失8%，70岁以上更是加倍流失，IGF通过增强蛋白质合成、促进葡萄糖摄取、将摄取的氨基酸分配到骨骼肌合成、再次激活卫星细胞，来促进肌肉的生长。

     此外，糖尿病患者罹患阿尔茨海默症的风险是正常人的两倍，恢复胰岛素功能可以减轻或预防神经退化。2024全球糖尿病成人患病率已经达到11.1%，中国拥有全世界最多糖尿病患者——1.48亿 [6]。做好慢病管理对于改善健康寿命有着积极的意义。

      如果感知通路持续异常激活或抑制，就会表现出易疲劳、脂肪堆积、运动恢复慢（AMPK抑制）；血糖升高和炎症加重（mTOR过度激活）；痤疮、肢端肥大倾向（IGF-1过高）；以及餐后嗜睡、黑棘皮症（胰岛素抵抗）等症状，并且癌症风险升高。需要注意监测血糖、血脂、氨基酸、IGF1以及胰岛素敏感性指数等获知自己的健康风险。

饮食策略：吃出“年轻通路”

     作为营养感知的调节因子，当然可以通过饮食调节、干预以达到改善健康的目的。一些食物中的特定成分有助于通路调控，如绿茶中的茶多酚可以激活AMPK通路，并且降低血管内皮生长因子（VEGF）抑制IGF1，防癌促健康。还有一些“明星”食物/方案也在下表中列出，可以尝试实践。

      不同人群有着不同的改善需求，需要结合实际情况解决自身问题。

     糖尿病/有减重需求人群

     肌肉流失风险的中老年人

     压力大/慢性疲劳人群

总结：饮食要多元化，全面摄入各种营养素，尽量避免过度加工食品。碳水化合物（主食、糖类）对mTOR的激活效果比蛋白质更加持久，日常生活可以粗粮代替精细加工谷物，尤其是超重和已有胰岛素抵抗群体；优先摄入优质蛋白（植物蛋白>蛋奶类>海鲜、鱼类>禽类>畜类），尤其是有增肌需求的中老年人士和生长发育需求的儿童；保证足够营养摄入的前提下，尝试间歇性断食刺激AMPK通路，抑制mTOR。有需要人群也可尝试高脂低蛋白的生酮饮食，建议向专业人士寻求意见判断自己是否适用。

运动方案：精准激活抗衰通路

压力与睡眠管理

睡眠：每日定时入睡、起床，规律作息，改善深度睡眠激活自噬（AMPK↑，mTOR↓）

减压：每日10分钟冥想放松，降低皮质醇水平，改善胰岛素抵抗

     人类进化的历史可以追溯到30万年前，而面对丰富的加工食品、廉价而唾手可得的糖类只有工业化以来的两百年左右时间，我国8亿多人民摆脱贫困也就发生在过去短短40多年。社会发展的脚步远超人类的演化速度，我们的身体面对过度摄入的营养物质、面对食物的成分、营养素比例的改变，以及生活方式的急剧变化，都还没有来得及适应，“三高”即是这种错配带来的疾病风险。“管住嘴、迈开腿”、“吃饭七分饱”的顺口溜背后有着现实的科学意义。

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