近日，碳硅智慧联合浙江大学在国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry发表研究成果——“Boosting Protein-Ligand Binding Pose Prediction and Virtual Screening Based on Residue-Atom Distance Likelihood Potential and Graph Transformer”。碳硅智慧首席科学家、浙江大学药学院侯廷军教授为该文章的通讯作者。
一直以来，如何准确评估蛋白质与配体之间的结合模式及结合强度都是基于结构的药物设计领域的核心问题。传统的分子对接技术存在着一定的局限性，大部分打分函数的预测精度有限，不能很好地满足虚拟筛选的需求。即使是近年来发展迅速的基于机器学习的打分函数（Machine Learning-based Scoring function，MLSF），虽然显示出了比传统方法显著更优的性能，但大部分方法依然存在着泛化能力差、应用范围窄等问题。
所以，在该研究中，我们提出了一种新型蛋白-配体结合强度的打分函数RTMScore，该打分方法通过Graph Transformer提取蛋白质的氨基酸残基以及配体的原子节点特征，并通过混合密度网络（Mixture Density Network, MDN）获取蛋白质各氨基酸残基和配体各原子间距离的概率密度分布，最后将其转化为统计势以用于蛋白-配体间结合强度的评估。RTMScore的对接和筛选能力在CASF-2016标准数据集上显著超越了当前的其他主流方法，其在有无天然构象的存在下分别可取得97.3%和93.4%的平均top1对接成功率（DeepDock和PIGNet在无天然构象时仅为87.0%）；而在筛选能力评估中可取得66.7%的平均top1成功率和28.00的1%富集因子（DeepDock和PIGNet的两项指标分别为55.4%、19.60以及43.9%、16.41）。
RTMScore有望成为基于结构的药物设计中的重要工具。此外，RTMScore可以与其他分子对接程序结合，用于结合构象预测或虚拟筛选中的重打分，也可以与一些已有对接工具进行整合，以构建新型分子对接程序。未来，该方法将会作为药物设计的重要工具模块集成到碳硅智慧的DrugFlow平台中。
代码和模型已经开源，请参考：https://github.com/sc8668/RTMScore
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Chao Shen, Xujun Zhang, Yafeng Deng, Junbo Gao, Dong Wang, Lei Xu, Peichen Pan, Tingjun Hou, Yu Kang, Boosting Protein−Ligand Binding Pose Prediction and Virtual Screening Based on Residue−Atom Distance Likelihood Potential and Graph Transformer, J Med Chem, 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00991.
