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为了在早期药物发现中构建理想的数据库，DrugFlow平台目前已经开发并集成了ADEMT、ChemFH（点击可阅读全文），目的是从化学库中筛选出具有不理想性质的分子。考虑到筛选的易解释性和高效性，DrugFlow集成了基于子结构的筛选模块SA，目的是筛选出化学库中导致分子具有毒性的子结构。SA集成了各种类型的毒性子结构，进而构建了一个全面的警示子结构库。
本文要点：
1 背景
2 SA警示子结构模块
3 在线SA模块的使用
安全性和有效性是药物的两个基本属性，因此安全性是药物研发的重点关注问题。许多候选药物因安全性问题而导致临床开发失败，据统计，有超过20%的进入临床研究的候选药物因安全性问题而被淘汰；同时，还有许多上市药物因安全性问题而被撤市。因此全面评估分子毒性是非常重要的。
评估分子毒性的计算机方法大致可分为定性定量模型构建、警示子结构识别、毒性机制阐明等几类，其中警示子结构（Structure Alerts，SA）具有简洁直观的作用，更易被化学家接受。警示子结构是指对化合物毒性起关键作用的子结构或子结构组合，研究人员通过警示子结构，可以快速识别潜在的毒性化合物，并对其进行结构优化以降低毒性，因而在药物设计和环境风险评估等方面具有重要的意义。
DrugFlow的SA模块中集成了各种类型的毒性子结构，进而构建了一个全面的警示子结构库，类似于专家系统。如果一个分子中出现某种警示子结构，则提示该分子很可能具有某种毒性，因而研究时需要提高警惕。目前，SA模块包含来自13个出版物的1827种子结构，主要分为10种类型。SA子结构的分类及数量信息表1所示，SA子结构可视化如图1所示。
Acute toxicity Rule：口服急性毒性子结构
Genotoxic carcinogenicity Rule: 遗传毒性致癌性或致突变性子结构
NonGenotoxic carcinogenicity Rule: 非遗传毒性致癌性子结构
Skin sensitization Rule: 皮肤致敏性子结构
Aquatic toxicity Rule: 对水生生物的毒性子结构
Biodegradable Rule: 生物降解性子结构
Nonbiodegrable Rule: 不具生物可降解性子结构
SureChEMBL Rule: SureChEMBL总结的不利于成药的子结构
FAF-Drugs 4 Rule: FAF-Drugs中总结的毒性警示子结构
值得注意的是，SA模块还集成了频繁命中（Frequent Hitters）化合物的子结构。频繁命中化合物是指在多个生物测试中都能产生“活性”信号的化合物，这种活性可能来源于胶体聚集化合物、自荧光化合物、荧光酶抑制剂和化学易反应化合物。遇到这些实验干扰引起的假阳性化合物，研究人员需要对阳性结果的真实性进行反复确认。
目前，我们的DrugFlow平台已上线SA模块，集成了上述模型。
链接：https://drugflow.com/#/admet_sa?tab=submit_task
该模块支持三种分子结构的输入形式，包括绘制分子结构、输入分子SMILES以及上传SMILES文件。用户提交任务后，系统会自动对输入分子进行标准化处理并匹配分子的子结构。在结果展示页面，预测结果会以表格形式进行展现，在结果列表中可以看到该分子在某类别下的子结构警告数量，通过点击该数字，可以看到相应的子结构警告。此外用户可以用户可对这些类别进行排序、筛选。
在SA模块中，用户可根据分子中是否含有相应的子结构，快速识别潜在的毒性化合物，或者频繁命中化合物，快速，简洁且直观。用户可根据不同的情景使用SA模块。首先，在药物研发初期，高通量虚拟筛选过程中，用户可以根据SA的结果，筛选掉具有潜在毒性化合物。其次，在药物研发后期，发现候选化合物具有某种毒性，直接放弃代价太大，用户可以考虑识别其警示子结构，然后针对毒性子结构进行改造，从而降低其毒性。
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