APSB | MF-SuP-pKa: 一种基于多精度学习和子图池化的通用pKa预测模型- 大数跨境

APSB | MF-SuP-pKa: 一种基于多精度学习和子图池化的通用pKa预测模型

DrugFlow

2022-11-24

导读：该论文提出了一种将化学领域知识和图神经网络算法相结合的通用pKa预测模型MF-SuP-pKa，与现有的开源模型相比适用范围更广，使得多步电离预测成为可能。

（全文共有2663字，预计阅读7分钟）

2022年11月，碳硅智慧联合浙江大学在Acta Pharmaceutica Sinica B（简称APSB）期刊发表论文《MF-SuP-pKa: Multi-fidelity modeling with subgraph pooling mechanism for pKa prediction》。碳硅智慧首席科学家，浙江大学药学院侯廷军教授为该文章的通讯作者。该论文提出了一种将化学领域知识和图神经网络算法相结合的通用pKa预测模型MF-SuP-pKa,在微观pKa（micro-pKa）和宏观pKa（macro-pKa）的预测实验中均取得了最优性能，与现有的开源模型相比适用范围更广，使得多步电离预测成为可能。

图. APSB官网

研究背景

酸解离常数（pKa）是反映化合物电离能力的关键参数，决定了药物在生理环境下的存在形式，进而影响其体内吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学性质，对先导化合物优化具有重要的指导意义。由于实验测定方法耗时耗力，且无法应用于水溶性或稳定性差的小分子，开发快速、准确的pKa预测模型具有重要的应用价值。目前pKa的准确预测仍然具有挑战性。Graph-pKa和MolGpKa是两个典型的基于图神经网络（GNN）的工作，充分证明了GNN的潜在优越性，但它们的适用范围较为有限，仅能预测中性分子的pKa，不能处理多步电离问题；其中Graph-pKa将微观pKa的预测定义为节点回归任务，可能会损失解离官能团的语义信息，导致泛化能力不佳。

针对上述不足，MF-SuP-pKa实现了化学领域知识和深度学习算法的有机结合：（1）基于子图池化（subgraph pooling, SuP）机制提高模型对分子局部和全局信息的表征能力；（2）利用解离反应的可逆性进行数据增强（data augmentation, DA），将模型适用范围拓展至带电分子；（3）采用多精度学习（Multi-fidelity learning，MFL）的训练策略充分利用高-低精度数据集，有效提高了模型的泛化能力。

模型简介

MF-SuP-pKa模型的训练和预测流程如图1所示。模型首先在低精度ChEMBL数据集上预训练，再迁移到高精度DataWarrior数据集上微调。

图1. MF-SuP-pKa模型架构示意图：(A)多精度学习流程；(B)pKa预测流程

在ChEMBL数据集中，作者采用了知识引导的数据增强（图2），将质子化的碱性位点定义为酸性位点，脱质子化的酸性位点定义为碱性位点。根据解离反应的可逆性，同一个共轭酸碱对的酸性和碱性pKa数值应是相同的，该策略可以丰富低精度数据集中的化合物类型，从而有利于下游任务的预测。

图2. 知识引导的数据增强示意图（实线表示原有数据，虚线表示新增数据）

基于MF-SuP-pKa的pKa预测流程包括四个步骤：

图表征：输入小分子SMILES，根据SMARTS列表识别解离位点并构建分子图，包括节点特征，边特征，邻接矩阵和节点间拓扑距离矩阵。

图卷积：采用两层Attentive FP进行消息传递更新节点表征：

子图池化：将每个解离位点及其k阶邻（k的取值根据超参数优化实验确定）定义为子图（），每张子图对应一个和分子中每个原子相连的虚拟节点。首先，将子图内原子（）表征根据距离衰减相加得到虚拟节点的初始表征：

式中，是一个常数，表示子图内节点和解离中心之间的最短距离。

其次，将原子表征和子图表征合并获得，并用邻接矩阵表示从原子节点到子图节点的有向边：

最后，采用两层Attentive FP利用分子内所有原子的信息更新虚拟节点表征；

pKa预测：将更新后的子图虚拟节点表征输入全连接层，预测micro-pKa，再通过近似公式转化为macro-pKa，在模型训练时将macro-pKa和已知标签比较，在实际应用时可向用户同时提供micro-pKa和macro-pKa的预测结果：

性能评估

Macro-pKa预测

内部测试集：如表1所示，MF-SuP-pKa在酸性和碱性数据集中的性能均显著优于基准模型MolGpKa与Graph-pKa。MF-SuP-pKa不仅将适用范围拓展到了带电分子，即使在中性测试集上也实现了大幅度的性能提升。此外，MF-SuP-pKa的10次独立运行结果的标准差显著降低，说明模型具有更好的鲁棒性。

表1. 不同模型在内部测试集中的Macro-pKa预测性能

外部测试集：如表2所示，除了在SAMPL6中性测试集上的MAE指标外，MF-SuP-pKa的性能均为最优，证明模型在真实应用场景下同样有效。MAE指标较差的原因主要在于模型对SAMPL6-SM21预测的绝对误差较大。长共轭效应、分子内氢键、非常见官能团、插烯作用等因素可能导致预测难度增大而引入较大误差。

表2. 不同模型在外部测试集中的Macro-pKa预测性能

Micro-pKa预测

MF-SuP-pKa对不同强度解离位点的micro-pKa具有优异的区分能力。如图3所示，MF-SuP-pKa在酸性和碱性分子中各有1次和7次超过了Graph-pKa，仅有2次在碱性分子中劣于Graph-pKa。值得注意的是，MF-SuP-pKa所用的 pKa实验数据仅为Graph-pKa的1/3左右。

图3. 模型对micro-pKa的预测性能比较（纵坐标表示模型预测和专家标注的最强解离位点一致的分子个数，多质子酸性和碱性分子共有4个和17个）

消融实验

消融实验证明，多精度学习（MFL）、子图池化（SuP）和数据增强（DA）策略均对模型的性能提升有效（表3）。其中，MFL和DA缓解了数据稀缺问题，SuP能够更好地捕获与pKa相关的化学环境信息。MFL能够有效避免自监督预训练可能导致的负迁移（negative transfer）问题。从不同子集的预测结果来看，DA策略不仅提高了模型对带电分子的预测能力，中性分子也有所获益。

表3. MF-SuP-pKa消融实验结果

结论

综上所述，本文提出了一种新型的基于GNN的pKa预测模型MF-SuP-pKa，将化学领域知识通过数据增强和子图池化的方式有机结合到现有的GNN框架中，并通过多精度学习有效提高了模型对少量高精度数据的拟合能力。广泛的内部和外部测试实验表明，MF-SuP-pKa与基准模型相比具有更好的泛化能力和鲁棒性。此外，MF-SuP-pKa保留了带电分子的质子化状态，为多步电离预测提供新的策略。与SOTA模型Graph-pKa相比，MF-SuP-pKa仅采用1/3左右的实验数据实现了相当甚至更优的性能，可以预期随着pKa实验数据质量和数量的增长，模型性能还有较大的提升空间。

该论文的代码已经开源，请参考https://github.com/wujialu/MF-SuP-pKa。DrugFlow平台后续将在ADMET模块中集成MF-SuP-pKa模型，向用户提供更加完善的成药性预测功能，帮助用户快速开发具有目标属性的候选药物分子。

参考文献

Wu J, Wan Y, Wu Z, et al. MF-SuP-pKa: multi-fidelity modeling with subgraph pooling mechanism for pKa prediction[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2022.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522004622

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