论文推荐 第24期 | 一种预防噬菌体感染的化学防御方法

一种预防噬菌体感染的化学防御方法 

标题:A chemical defence against phage infection

作者:Justin R. Nodwell & Karen L. Maxwell et al

来源期刊:Nature

发表时间: 2018/12/05

全文链接: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0767-x

摘要：细菌与感染它们的噬菌体之间的竞争驱动着各种抗噬菌体防御的不断演变。先前描述的抗噬菌体系统具有高度多样化的防御机制; 然而，所有机制都依赖于蛋白质成分来调节防御。本文报告了一种在链霉菌中广泛存在的化学抗噬菌体防御系统。研究发现三个天然产生的插入DNA的分子能够阻断噬菌体的复制，而通过其他机制靶向DNA的分子则不能。因为双链DNA噬菌体是生物圈中最多的一组，并且细菌产生的次级代谢产物普遍存在，这种抗噬菌体防御机制可能在塑造细菌群落方面具有重要的进化作用。

小分子抑制噬菌体复制

应用读-写模块实现表观遗传调控

标题:Engineering Epigenetic Regulation Using Synthetic Read-Write Modules

作者: Albert J.Keung , Ahmad S.Khalil et al 

来源期刊:Science

发表时间: 2018/12/06

全文链接: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.002

摘要：DNA和组蛋白的化学修饰发生在表观遗传程序中，将会引发细胞分化与发育，包含分子读写标记的调控网络将会控制这个过程。在这一基本规律指导下，该项研究利用在后生动物表观组中不常见的DNA修饰的N6 -甲基腺嘌呤（m6A），在哺乳动物细胞中建立了一套正交表观遗传调控系统。该系统利用写入和读取m6A的合成因子，募集转录调控因子来控制目标基因座。研究团队受染色体扩张和表观遗传模型的启发，应用该系统和数学模型来构建调控回路，诱发依赖N6 -甲基腺嘌呤的转录状态，促进这种状态相关信号的空间传导，并保持这些状态的表观遗传印记。该项目构建的最小回路能对表观遗传功能进行重新编程，从概念上验证了 “读-写”架构。这项研究提供了一个用于表观遗传模型研究的工具包，能在细胞中对表观遗传信息进行编码。

基本的表观遗传调控模块

人脑综合功能基因组资源及综合模型

标题:Comprehensive functional genomic resource and integrative model for the human brain

作者:James A. Knowles & Mark B. Gerstein et al

来源期刊:Science

发表时间: 2018/12/14

全文链接:https://doi.org/10.1126/science.aat8464

摘要：尽管研究已在确定精神疾病的遗传风险方面取得了进展，但其分子机制仍然尚不明确。为解决这个问题，PsychENCODE联盟为1866名成年人创造了一个全面的大脑在线资源。 PsychENCODE资源包含约79,000个脑活跃增强子、Hi-C连接组和拓扑关联域、许多细胞类型的单细胞表达谱、表达数量性状位点（QTLs）以及与染色质、剪接和细胞类型比例相关的QTLs。这一集合表明了不同的细胞类型比例在很大程度上解释了表达的跨种群变异（重建准确度> 88％）。它还允许构建基因调控网络，将全基因组关联研究变体与基因（如321用于精神分裂症）联系起来。研究人员将这个网络嵌入到可解释的深度学习模型中，该模型通过约6倍的多基因风险评分和识别方法提高了疾病预测，并确定了精神疾病中的关键基因和途径。

一种为成人人脑提供的综合性功能基因组资源

MEK抑制通过增加肿瘤细胞杀伤和T细胞活化来增强溶瘤病毒免疫疗法 

标题: MEK inhibition enhances oncolytic virus immunotherapy through increased tumor cell killing and T cell activation

作者: Samuel D. Rabkin & Howard L. Kaufman et al

来源期刊: Science Translational Medicine

发表时间:  2018/12/12

全文链接: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aau0417

摘要：皮肤黑色素瘤来源于黑色素细胞，具有高度的侵袭性，过去十年中已产生了多种治疗选择，包括分子靶向疗法、免疫检查点阻断和溶瘤病毒治疗。Talimogene laherparepvec（T-VEC）是一种被基因改造过的单纯疱疹I型单纯疱疹病毒，trametinib（曲美替尼）是用于治疗黑素瘤的MEK抑制剂。 T-VEC的治疗反应通常是有限的，并不能显著地延长黑色素瘤患者的生存期以及阻止癌症的转移。研究人员观察到在小鼠模型中，溶瘤病毒疗法与传统的MEK抑制剂(MEKi)药物的联合使用，会增强对黑色素瘤的杀伤能力，T-VEC和MEKi共处理不仅可以进一步抑制肿瘤的生长，还大大延长了小鼠的生存期。此外，研究还发现了T-VEC和MEKi共处理可以使整个肿瘤环境从免疫抑制状态转化到免疫激活状态，使免疫抑制蛋白PD-L1表达增加。联合使用溶瘤病毒T-VEC和一种MEK抑制剂可显著增强治疗反应和对肿瘤细胞的杀伤能力，而且往这种治疗方案中加入一种PD-1阻断剂可进一步改善治疗反应。

CD8+T细胞功能的阻断削弱了T-VEC和MEKi对于肿瘤生长的抑制作用

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