房颤卒中预防一步到位的左心耳封堵器Watchman | 盖伦奖提名医械详解Ⅳ- 大数跨境

思宇MedTech

2018-12-04

导读：告别长期服药，大大降低房颤病人卒中风险

作者：许珂编辑：王卓逸排版：墨非

盖伦奖(Prix Galien Award)被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉，旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献，被誉为“医药界的诺贝尔奖”。2018年美国盖伦奖（第12届美国盖伦奖）于今年10月25日在美国纽约自然历史博物馆尘埃落定，获得本届盖伦奖提名的生物医药产品来自三大类：制药、生物技术、医疗技术产品，所有产品均为FDA在过去5年中批准上市并为人类健康和疾病做出骄人业绩的产品。

为了帮助大家更加深入地了解这些优秀的医疗器械产品，思宇特别推出“盖伦奖提名医械详解专题”，从临床、技术、市场等多个角度，深入拆解获得盖伦奖提名的创新医械。

本文将为大家介绍来自Boston scientific的左心耳封堵系统Watchman，也是最终摘得盖伦奖桂冠的医械产品。Watchman是一种经皮左心耳封堵器，可替代长期口服抗凝药物，为非瓣膜性房颤患者降低卒中风提供新的治疗方案。

一、心房颤动与左心耳封堵器

心房颤动(房颤)是老年人常见心律失常，是脑栓塞的主要原因之一。研究数据显示，65岁以上老年人房颤发生概率高达5.9%，80岁及以上人群患病率则超过9%。我国房颤患者有800-1000万人，房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5倍。

而进一步研究显示，房颤病人中风的血栓90%来自心脏左心耳。2001年以来，“左心耳封堵术”成为国际心血管届应对房颤引发中风的最新术式。这一手术是将左心耳封堵器通过介入术式植入心脏，封堵住左心耳出口，由此将血栓形成的大本营与心脏隔绝开来，从而去除形成血栓的基础，达到预防房颤血栓栓塞的目的。

传统的药物治疗方案首选华法林（Warfarin,又称Coumadin®），但服用后需定期抽血。近年来，虽然出现了新型口服抗凝药物（如Eliquis®，Pradaxa®，Xarelto®以及Savaysa®等），但是由于价格昂贵等原因，其应用范围受到限制。多项国际临床研究结果则表明，植入左心耳封堵器的临床疗效可能优于口服华法林。研究结果显示，左心耳封堵器可以使脑卒中/栓塞/心血管死亡率降低40%，心血管死亡率降低60%，全因死亡率降低34%。左心耳封堵装置已经成为治疗持续性房颤和永久性房颤的新方向，特别为高龄、有血栓/脑卒中高风险而不能长期服用抗凝药物的患者带来福音。

二、Watchman—房颤卒中预防一步到位

Watchman封堵器为美国Boston scientific公司旗下产品，是目前唯一获得FDA、CFDA及CE认证的左心耳封堵器。Watchman在2005年获得CE认证，2015年3月成为唯一一个获得FDA认证的左心耳封堵器。2009年，Watchman开始全球商业应用推广，并于2013年12月获得CFDA认证，2014年3月正式中国上市；其第二代产品Watchman Flex也于2018年1月获得CFDA认证。

Watchman骨架形状类似水母，外覆聚酯纤维膜，并有倒钩起固定作用。共包括直径21，24,27,31和33mm等5个尺寸，可根据左心耳口直径选取合适型号，确保其有效贴靠在左心耳壁上。

Wacthman作用机制与大多数左心耳封堵装置类似，即隔离左心耳（Left atrial appendage, LAA），将左心耳远侧隐窝状内腔隔离，使左心耳闭塞，从而去除形成血栓的基础，达到预防房颤的目的。

Watchman作用机制

Watchman的植入也相当简单。手术时，只需在腿上切一个小口，将导管从股动脉深入，当Watchman随着导管进入到左心耳后自动释放。整个手术过程正常只需要1小时左右，患者第二天即可出院。

Watchman在2002年8月12日首次进行人体植入实验，并于2007年首次应用于临床，先后进行了PROTECT-AF、PREVAIL两项随机对照试验研究以及CAP、ASAP、EWOLUTION前瞻性注册研究，是拥有最多预防房颤卒中循证医学证据的左心耳封堵器。其中，PROTECT-AF研究是目前完成的对比经皮左心耳封堵术和华法林预防治疗NVAF患者脑卒中有效性和安全性最大规模的随机、多中心、非劣性研究，由梅奥医学中心牵头，入选美国和欧洲59个中心共707例非瓣膜性房颤患者，以2:1方式分配到左心耳封堵术组（使用Watchman封堵器）及口服华法林组。

根据PROTECT-AF研究结果，在45个月随访中，左心耳封堵术组不仅在有效性上优于华法林组（8.4 vs 13.9/100人·年），在安全性上也不劣于华法林组（3.6 vs 3.1/100人·年）。同时，左心耳封堵术在心源性死亡（1.0 vs 2.4/100人·年）及全因性死亡上（3.2 vs 4.8/100人·年）也优于华法林。

此外，在Watchman上市后，一项多中心、前瞻性注册研究评估其在真实世界临床应用的手术安全性及并发症发生率。该研究共纳入3822例患者，由来自美国169家中心的382位术者完成，其中70%是没有植入经验的新术者。结果显示，手术成功率为95.6%，平均手术时间为50分钟。Watchman创伤小、操作简便、术后并发症少、安全性高、患者恢复快等优势使其在临床得到广泛应用。

三、Watchman左心耳封堵器临床现状

（一）全球使用现状

目前Watchman已经在全球包括中国在内的75个国家上市，成为使用最广泛的封堵器。据波士顿科学官网数据统计，目前全球已有超过50000例患者成功植入。

全球Watchman应用情况

（二）我国Watchman应用情况

目前，获得CFDA批准，可在临床使用的左心耳封堵器有Watchman封堵器，ACP封堵器以及LAMbre封堵器。而Watchman是我国使用最广泛的左心耳封堵器，截止2017年8月31日，Watchman植入手术已在150余家医院展开，总例数超过3000例，远高于其他左心耳封堵器（LAMbre共154例，ACP共750例）。

我国Watchman应用情况

四、其他左心耳封堵器介绍

目前，已有多种左心耳封堵器应用于临床，根据封堵器结构可大致分为一体式和分体式。以下列举几种代表性左心耳封堵器。

（一）一体式封堵器

一体式左心耳封堵器的主要结构为圆球形或半球形，结构有闭合式和开放式，阻隔膜在封堵器表面，封堵器中部或远侧有起固定作用的倒钩。

1、国外

（1）Percutaneous Left Atrial Appendage Transcatheter Occlusion（PLAATO）封堵器

PLAATO封堵器来自美国Appriva Medical公司，是第一个左心耳封堵器，在2002年首次用于人体。它由自膨胀镍钛合金笼状结构和聚四氟乙烯膜组成，骨架上有3排倒钩。其首个临床前瞻性注册研究纳入111例有抗凝禁忌症患者，封堵成功率为97.3%，严重安全事件发生率为0.9%；平均随访9.8个月，年脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）发生率为2.2%，随访5年，年脑卒中或TIA发生率为3.8%。虽然最终PLAATO因为商业原因退市，但其早期实验结果具有重要意义。

（2）Coherex WaveCrest封堵器

Coherex WaveCrest左心耳封堵器为美国Biosense Webster公司（2015年被Johnson & Johnson收购）研制，该封堵器对于较浅的左心耳是一较好的选择。Coherex WaveCrest于2013年获得CE认证。其首个关于安全性和有效性注册研究入选73例患者，成功率及急性闭塞率为93%，随访45天完全封堵率为92%。

2、国内

（1）Lefort封堵器

Lefort左心耳封堵器为上海乐普医疗公司推出，目前已完成临床前动物研究证实其安全性和有效性（数据未公布）。多中心临床研究有阜外医院张澍教授领衔，在国内9个心脏团队开展，患者均已进入随访期，有望在2018年或2019年初获得CFDA认证。

（二）分体式

分体式左心耳封堵器由固定部分、覆盖盘及连接两部分的中间细腰或万向连接装置组成。

1.国外

（1）Amplatzer Cardiac Plug（ACP）封堵器

ACP封堵器为美国St.Jude Medical公司产品，是第三个投产的左心耳封堵器，也是第一个双盘状封堵器。第一代ACP封堵器并不是非左心耳专用，但当时因为PLAATO停产，并没有其他封堵器，因此短暂使用。虽然其发生器械栓塞的风险较高（达到12%左右），但其封堵左心耳有效性堪比专用封堵器。第二代ACP封堵器（Amulet），拥有更大的小叶，更长的腰杆，并采用嵌入式近端螺旋结构，同时固定圆柱结构上倒钩增多，硬度变大，可更好的固定于左心耳体部。

根据已公布的注册实验数据表明，ACP封堵左心耳成功率为95%~100%,严重心包积液发生率为1~3.5%，重大器械相关栓塞并发症发生率为0%~4.6%，致残性脑卒中发生率为0%~2.1%。第一代ACP封堵器和第二代Amulet封堵器分别于2008年和2013年获得CE认证，2015年9月获得中国CFDA认证进入国内市场。

两代ACP封堵器外观对比

（左：第一代；右：第二代）

2.国内

（1）LAmbre封堵器

LAmbreTM为深圳先健科技（Lifetech）推出的左心耳封堵系统，并于2017年6月8日获得CFDA认证，是国内首个通过CFDA认证，具有完全知识产权的左心耳封堵器。此前，LAmbreTM已于2016年6月获得CE认证，并有望近年获得FDA批准。

（2）LACbes左心耳封堵器

LACbes左心耳封堵器由上海普实公司研制，采用分体式设计，分为封堵盘和固定盘，中间有连接腰，释放过程中固定盘和封堵盘分别释放。动物实验证明LACbes封堵器植入犬左心耳内可达到完全封堵，无残余分流，3个月后封堵器表皮完全内皮化，具有良好的生物相容性。2016年6月至2017年4月，LACbes已完成175例患者的入组。

五、左心耳封堵术（LAAC）黄金时代是否到来？

以Watchman封堵器为代表的左心耳封堵技术的逐渐成熟，是否预示着左心耳封堵术（LAAC）黄金时代的到来？自2006年AHA房颤管理指南在预防栓塞事件的非药物途径中首次提及LAAC，目前LAAC几乎为所有指南所推荐；同时，LAAC在解决患者不能长期服用抗凝药问题上具有重大意义；此外多项临床实验结果表明，随访时间越长，LAAC相较于口服抗凝剂的优势越明显。

但是，我们也必须看到LAAC存在的问题：其一，价格昂贵是制约其临床应用的重要因素。其二，虽然目前已经开展LAAC与华法林对照研究，结果有利于LAAC，但研究样本量相对较小，有待更多研究证实。

笔者认为，我国是房颤大国，LAAC能很好解决口服抗凝药患者依从性不佳的问题，是房颤患者治疗的新方式。目前，Watchman等进口左心耳封堵器由于价格因素使得其应用范围受到限制，但随着国内越来越多城市将其纳入医保后，LAAC在我国开展迅速（上海纳入医保后，3个月已经完成超过200例LAAC）；同时，随着国产左心耳封堵器的上市，整体手术费用有望降低，我们不仅希望以Watchman为代表的LAAC理念、技术被更多人接受，我们更希望看到中国制造走向世界，同时积极开展多中心临床研究，为国内外指南提供更多的中国数据。

附：2018盖伦奖提名创新医械产品

参考文献：

[1] Ostermayer SH，Reisman M，Kramer PH，et a1．Pereutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion(PLAATO system)to prevent stroke in high--risk patients with non--rheumatic atrial fibrillation：results from the intemational multi—center feasibility trials[J]．J Am Coll Cardiol，2005，46：9—14．

[2] Mrcp F .F. S .H .M , Mbbs A N , Md D S , et al. Left Atrial Appendage Ligation And Exclusion Technology In The Incubator.[J]. J Atr Fibrillation, 2014, 8(2):61.

●●●

Suribot医疗机器人社群

学习知识、自我提升、拓展资源

直接添加管理员微信：koi_518

请注明：单位名称-职业-技术方向

详情链接：医疗机器人社群招募