心脏数字孪生（Cardiac Digital Twin, CDT）是一种基于物理和生理约束的个性化计算模型，旨在通过整合多模态数据（如心脏磁共振成像和心电图）来揭示心脏的多尺度结构和功能机制。传统的队列研究虽然能够评估心脏功能，但往往忽略了潜在的生物学机制。CDT通过模拟个体的心脏电生理活动，能够提供更深入的生理学见解，从而帮助理解心脏疾病的发病机制和制定个体化治疗策略。
然而，CDT的广泛应用面临诸多挑战，包括复杂的数据处理、专业的方法学要求以及巨大的计算资源需求。目前的研究多局限于小规模队列（≤100例患者），限制了其在大规模人群数据集的应用。为了克服这些限制，本研究开发了一种全自动的CDT生成工作流程，结合机器学习工具，首次实现了大规模CDT的构建（3,461例来自英国生物银行，359例来自缺血性心脏病队列），并从中提取了与传导速度（CV）和延迟整流钾离子电导（GKrKs）相关的表型，以探索其与性别、年龄、体重指数（BMI）等因素的关系。
一
研究方法
1. 数据来源与预处理
本研究的数据来自两个队列：
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英国生物银行（UK Biobank）：包含4,326名参与者的心脏磁共振成像（CMR）和12导联心电图（ECG）数据。最终成功构建了3,461例CDT
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缺血性心脏病（IHD）队列：包含359例患者，用于验证CDT工作流程的普适性
数据质量控制：
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排除图像质量不佳或ECG信号噪声过大的样本
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对CMR数据进行标准化处理，确保不同磁共振采集的数据具有可比性
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对ECG数据进行滤波（低通100 Hz，高通50 Hz，陷波50 Hz）以减少噪声干扰
2. 解剖学模型的生成
解剖学模型的构建分为以下步骤：
2.1 图像分割
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使用基于nnU-Net的深度学习架构自动分割左心室（LV）和右心室（RV）内腔及LV心肌
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训练数据来自手动标注的短轴心脏图像，以确保分割精度
2.2 面网格生成
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采用基于图谱的配准方法，将标准心脏模型映射到个体解剖结构上
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通过自动轮廓提取算法获取LV和RV的几何特征
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估计RV心外膜表面，方法为沿RV心内膜法线方向扩展3 mm，保证与实验测量结果一致
2.3 体网格生成
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使用Meshtool工具生成四面体有限元网格，包含LV心肌、RV心肌及心脏瓣膜区域
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对网格分辨率进行优化以确保计算效率与精度的平衡（平均网格节点数约50万）
2.4 心肌纤维方向建模
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采用规则化方法定义心肌纤维方向：
- 纵向纤维角度（α）从心内膜的+60°渐变至心外膜的−60°
- 横向纤维角度（β）从−65°渐变至+25°
- 通过视觉检查50例随机样本的纤维结构，验证其生理合理性
3. 电生理模型的个性化
个性化功能模型旨在通过校准电生理参数以匹配临床测量的QRS区间（QRSd）和校正QT区间（QTc）
3.1 全局敏感性分析（GSA）
- QRSd的影响因素：
- 测试20个组织水平参数（如CV、各向异性比率）和30个ECG电极位置参数
- 发现CV对QRSd的变异解释度最高（71.9%），电极位置影响较小（<5%）
- QTc的影响因素：
- 分析13个离子通道参数（如IKr、IKs）和3个空间异质性参数
- GKrKs（整合IKr和IKs的电导）对QTc的解释度达80.5%
3.2 参数校准
- 采用二分法高效搜索个性化的CV和GKrKs：
- CV的生理范围：0.3–0.7 m/s，通过迭代仿真匹配实测QRSd
- GKrKs的范围：0.1–0.4，通过调整使模拟QTc与实测值一致
- 其他参数设为文献参考值，并量化不确定性：
- CV的置信区间：−12.1%至+13.9%
- GKrKs的置信区间：−14.2%至+24.7%
3.3 计算优化
- 使用反应-Eikonal模型（Reaction-Eikonal Model）替代传统单域模型，计算效率提升10倍
- 采用高斯过程模拟器（GPE）加速参数敏感性分析，单例CDT校准时间从大于24小时缩短至小于1小时
4. 模型验证
通过以下方式验证CDT的准确性：
4.1 ECG形态学验证
- 将模拟的12导联ECG与UK Biobank记录的ECG比较：
- 56%导联的相关系数r>0.5，心前区导联（r=0.65）优于肢体导联（r=0.33）
- 心电向量图（VCG）的偶极幅度相关性达0.87，方向偏差仅15°
4.2 病理组区分能力
- 束支传导阻滞（FB）患者：CV降低16.8%，QRSd延长23.3%
- 心力衰竭（HF）患者：CV降低5.2%，GKrKs减少10%，与钾通道下调的病理机制一致
4.3 独立队列验证
- 在IHD队列中观察到与UK Biobank一致的CV和GKrKs变化趋势，验证模型的泛化性
二
研究结论
1. 性别差异的机制解析
- QRSd差异
：男性QRSd比女性长9.4%，完全由心肌质量差异解释（男性心脏体积大18%），而两性CV无显著差异 - 临床意义
：支持调整心脏再同步化治疗（CRT）的性别特异性阈值（女性阈值降低9–13 ms） - QTc差异
：女性QTc比男性长3%，对应GKrKs降低18%，与女性钾通道蛋白（如hERG、Mink）表达减少30%的文献一致
2. BMI对电生理特性的影响
- QRSd延长
：肥胖组QRSd比健康组长2%，主要因心肌质量增加（肥胖组心肌质量高20%） - CV的适应性变化
：肥胖组CV反而增加5%，提示心脏可能通过提高传导速度代偿心肌肥大 - QTc延长与离子通道重塑
：肥胖女性QTc最长，与GKrKs显著降低相关，符合肥胖相关的钾通道功能异常
3. 年龄相关的变化
- QRSd延长
：≥65岁人群QRSd比≤60岁人群长2.3%，CV降低3.5%，可能因年龄相关的钠通道（SCN5A）功能衰退或心肌纤维化 - QTc延长
：老年组QTc延长3 ms，但GKrKs无变化，提示其他离子通道（如钙通道）可能参与
4. 疾病风险预测
- 心脏疾病
： - QRSd
和心肌质量是HF和FB的强预测因子（OR=1.45–1.92） - CV
降低专一性预测FB风险（OR=0.48） - 心理健康关联
：CV降低与神经症（OR=0.77）和情绪障碍（OR=0.68）显著相关，提示心脑交互机制
5. 表型全关联研究（PheWAS）的新发现
- CV的独特关联
：仅CV与心输出量（r=0.06）和LV射血分数（r=0.06）显著相关，可作为心功能标志物 - GKrKs与维生素补充
：维生素补充者GKrKs较高（r=0.18），可能与抗氧化效应（如维生素C/E）调节离子通道有关
三
研究展望
1. 纵向与因果研究
-
利用UK Biobank的重复影像数据，分析CV和GKrKs的动态变化与疾病进展的关系 -
通过孟德尔随机化或基因编辑模型，验证CV降低是否直接导致神经症风险增加
2. 临床转化方向
- 个性化治疗
：基于CDT优化CRT电极放置或抗心律失常药物选择 - 新药靶点
：针对GKrKs的调节剂可能改善肥胖相关QT延长
3. 技术创新
- 高保真建模
：整合Purkinje纤维的个性化模型重建，提升QRS形态模拟精度 - 实时仿真
：结合边缘计算，实现CDT在导管手术中的实时导航
4. 跨学科拓展
- 心脑轴研究
：探索CV降低与抑郁症的共享机制（如自主神经失调） - 多组学整合
：结合蛋白质组数据，解析离子通道表达的调控网络
总结
本研究通过开发自动化CDT工作流程，首次实现大规模人群的电生理表型解析，揭示了心脏结构与功能的深层生物学机制。未来，CDT有望成为连接基础研究、临床诊疗和健康管理的核心工具，推动心血管医学迈向精准化时代。
关于上海复蓝医疗
公司简介
上海复蓝医疗科技有限公司（Fulan Medical Technology）成立于2023年10月，是一家专注于心脑血管植介入器械数智化解决方案的高科技企业。公司创始团队来自复旦大学生物医学工程研究所。专注于利用先进的计算机建模仿真与人工智能技术，提供心脑血管疾病的辅助诊断、外科及介入手术的计算机模拟及规划、心脑血管植介入器械安全性与有效性评价等解决方案
产品介绍
① 主动脉及大血管疾病介入治疗数智化仿真平台
② 脑血管疾病介入治疗数智化计算机手术模拟及规划平台
③ 心脏瓣膜外科和介入置换计算机手术模拟及规划平台
④ 患者特异性数字孪生心脏
可提供的服务
一、产品审评注册
① 各类人工心脏瓣膜类器械的固体力学、流体力学和流固耦合仿真用于评估溶血和血栓风险以及疲劳损伤风险（包括：外科生物瓣膜、外科高分子瓣膜、介入生物瓣膜、介入高分子瓣膜、二尖瓣夹合器、三尖瓣夹合器等）
② 各类支架的有限元仿真及疲劳选型。针对支架产品注册申报需求，通过计算机仿真从众多产品型号中筛选出最恶劣型号开展实物疲劳测试，可降低检测费用。（包括：切割支架、编织支架、覆膜支架等）
③ 各类球囊的有限元仿真及安全性有效性评估（包括：普通球囊、切割 球囊、刻痕球囊等）
二、产品市场推广
① 经导管主动脉置换术（TAVR）的计算机手术模拟及规划
② 覆膜支架植入治疗主动脉夹层和主动脉瘤（TEVAR）的计算机手术模拟及规划
③ 脑动脉瘤介入栓塞装置（弹簧圈、密网支架、扰流装置）的计算机手术模拟及规划
三、临床科研合作
① 心脏瓣膜疾病及各种外科和介入治疗技术的相关研究（如TAVR、TMVR、TEER、外科瓣叶修复术、外科瓣环成形术等）
② 脑血管疾病及各种外科和介入治疗技术的相关研究；（如脑动脉瘤不同器械介入栓塞的效果比较、脑动静脉畸形介入栓塞方案比较、颈动脉狭窄支架成形术和内膜剥脱术的比较等）
③ 心脑血管植介入器械设计与性能优化
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