EGFR检测模式的变革与EGFR-TKI疗效评估探索

关于标本选择，即使是初治的晚期非小细胞癌（NSCLC）患者，仍有近三分之一的人无法获取组织标本。同时，组织标本的静态性和异质性也给检测结果带来一定的偏差。一代EGFR-TKI耐药后的再次活检率更低，给患者接受三代EGFR-TKI治疗造成了障碍。基于上述原因，血液EGFR检测一直备受关注。因为血液标本更便于采集，可以实时动态反映治疗效果。血液与组织检测结果的一致性是血液标本用于EGFR检测需要解决的主要问题。

关于检测时间，在T→C模式下，EGFR检测要经过组织活检、病理包埋与制片、免疫组化、病理诊断并出具病理诊断报告等过程，然后开始分子检测并出具分子诊断报告，整个过程需要1-2周甚至更长，检测周期是医生和患者感受最直接的一个因素，会影响医生的方案制订和患者的依从性，一般而言，3-5天内提供检测结果是多数医生和患者能够接受的。如果先对患者做血液EGFR检测筛查，对阴性患者再行组织EGFR检测确认，即C→T模式，则可缩短部分患者的检测周期，而且部分无法获取肿瘤组织的患者也可以得到有效检测。

若将T→C模式变为C→T模式，有几个问题需要回答：

• 血液检测结果对指导EGFR-TKI治疗的价值是否与组织检测结果相当？

• 只用血液标本进行检测是否能有效筛选出合适患者？

• 血液检测技术如何选择？

2017年5月25日，王洁教授团队在 Journal of Thoracic Oncology（影响因子10.336）发表一项回顾性研究，全面分析了血液与组织检测结果的一致性问题，用数据阐释了C→T模式的优势与临床合理性，对血液检测的价值充分肯定。

研究者对2463例组织/血液配对的标本进行了AMRS法检测，检出组织和或血液阳性标本1017例，组织和血液EGFR突变检出率分别为40.1%和27.3%，检测数据对比如表一。

表一：2463例组织/血液配对标本ARMS法检测结果分析

（根据原文数据整理分析）

  阳性一致率（敏感性）      65.1%

  阴性一致率（特异性）      98.1%

在472例接受EGFR-TKI治疗的患者中，组织和血液都用ARMS法进行检测，按组织与血液突变状态分为三组，组A（264例）：EGFR突变T+/C+，组B（28例）：EGFR突变T-/C+，组C（180例）：EGFR突变T+/C-。组A、组B和组C的客观有效率（ORR）分别为54.6%、46.4%和53.9%，三组间无显著性差异（P=0.715）。研究者对444例组织EGFR阳性患者和292例血液EGFR阳性组做进一步比较，组织阳性组中位无进展生存期（PFS）和总生存（OS）分别是9.5个月和26.6个月，血液阳性组中位PFS和OS分别是8.5个月和24.8个月，两组无显著性差异。说明血液检测结果对指导EGFR-TKI治疗的价值与组织检测结果相当。

研究者用ddPCR和NGS对组B的28例组织和血液标本再次检测，血液标本ddPCR检测结果与ARMS法一致，全为阳性。组织标本除1例因标本量不够无法检测，其余27例标本均检出EGFR突变。对组B其中5例标本做了显微切割，分成78份，ARMS法仅检出1份EGFR阳性，ddPCR检出10份阳性。这27例组织标本是因检测方法的灵敏度或肿瘤异质性导致了假阴性。研究者对组C血液标本用ddPCR再次检测，检出64例EGFR阳性标本，但仍有116例假阴性。由此可见，组织或血检都不能检测出所有阳性患者，ddPCR对血液标本的检出率显著优于ARMS法，见表二。

表二：472例血液标本ARMS vs ddPCR检测结果分析

（根据原文数据整理分析）

  阳性一致率（敏感性）  100%

  阴性一致率（特异性）  64.4%

 阳性一致率（敏感性）   70.0%

 阴性一致率（特异性）   93.9%

 总体一致率                     78.0%

 阳性预测值                     95.8%

 阴性预测值                     61.2%

阳性一致率为70%，低于既往文献报道，研究者认为可能是两个原因：第一是数字PCR结果判读标准偏严，只有两个及以上阳性液滴信号才判为阳性，如果降低判读标准，一个阳性液滴信号即判为阳性，则可增加18例阳性标本。第二是标本常温运输至中心实验室也可能导致ctDNA轻微降解。

值得注意的是，该研究还采取了EGFR突变8周清除率对疗效进行了动态评估，取得了令人鼓舞的结果。167例患者提供了动态血液标本，其中147例（88%）在8周时出现了ctDNA中EGFR突变的清除，这部分患者的中位PFS显著长于未清除的患者（11.0 个月[95% CI 9.43–12.85] vs 2.1个月 [1.81–3.65]；HR 0.14，95% CI 0.08–0.23，p<0.0001）。既往研究证明，即使是存在EGFR敏感突变的患者，也只有70%左右的有效率，这一发现意味着自患者开始TKI治疗一个月内即可提前判断哪些患者能真正获益，排除12%的靶向治疗无效者，使人群选择更精准。

研究者还对179例患者进行了基线的血液NGS检测，这部分患者分为3个亚组：仅EGFR敏感突变组（n=58例），EGFR敏感突变合并抑癌基因变异组（n=97例），以及EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组（n=24）。这三个亚组的中位PFS分别为13.2个月（95% CI 11.5–15.0）、9.3个月（7.6–11.0）和4.7个月（1.9–9.3），三组间有显著性差异。这一结果在一定程度上回答了EGFR敏感突变的患者只有70%左右有效率的问题。EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组的PFS结果较差，显著长于EGFR突变8周未清除组，说明仍有干扰因素未被发现。兼顾临床的可靠性和可行性来看，使用EGFR突变8周清除率作为疗效评估指标是简单可行的。

基于上述研究，EGFR检测C→T模式的轮廓已经基本清晰：一线血液EGFR筛查，血液阳性患者行TKI治疗；血液阴性患者行组织EGFR检测，组织阳性患者行TKI治疗；阳性患者TKI治疗8周后检测EGFR清除率，发现清除的患者继续TKI治疗。如图一。

参考文献:

Rui Wan, Zhijie Wang, J. Jack Lee, et al. Comprehensive Analysis of the Discordance of EGFR Mutation Status between Tumor Tissues and Matched Circulating Tumor DNA in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017; 12: 1376–1387.

Zhijie Wang, Ying Cheng, Tongtong An, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018; http://dx.doi.org/ 10.1016/S2213-2600(18)30264-9.

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