染色质重塑（Chromatin Remodeling）是指通过改变染色质结构来调节基因表达的过程。染色质是由DNA和组蛋白组成的复合体，染色质重塑通过调节组蛋白修饰、核小体位置和结构等方式，改变染色质对核酶的敏感性，从而影响基因的可及性和表达。染色质重塑作为细胞内的一个核心过程，在细胞分化、发育以及基因表达调控中扮演着举足轻重的角色。
组蛋白共价修饰：包括组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等修饰，这些修饰可以改变组蛋白与DNA之间的相互作用，使染色质结构变得松散或紧密。
ATP依赖的染色质重塑：染色质重塑复合物利用ATP水解产生的能量，移动、排出或重组核小体，从而改变染色质的结构。这些复合物通常由多个亚基组成，核心亚基是一个ATP酶，负责提供能量。
图1.染色质重塑调控机制[1]
通过改变染色质的开放程度，使转录因子能够更容易地结合到基因启动子区域，从而调控基因的转录。
在DNA复制过程中，染色质重塑有助于解开紧密的染色质结构，使复制machinery能够顺利进行。
染色质重塑可以改变受损DNA区域的染色质结构，促进修复蛋白的结合和修复过程。
在细胞分化过程中，染色质重塑引导干细胞沿着不同的方向发展为各种特定的成熟细胞。
染色质重塑异常与多种疾病的发生发展密切相关，例如：
癌症：超过20%的癌症患者携带有编码染色质重塑蛋白的基因变异，某些类型的癌症甚至完全由这些基因的突变引起。染色质重塑蛋白是多种肿瘤的生长和存活的必须条件。
神经退行性疾病：染色质重塑在神经发育的不同阶段是必不可少的，其异常会导致多种神经退行疾病的发生和发展。
染色质重塑在植物中也起着多方面的重要作用，包括调控基因表达、促进植物发育、增强环境适应性、维持遗传稳定性，以及在农业应用中提高作物产量和抗逆性，通过改变染色质结构，植物能够更有效地响应环境变化，确保生存和繁殖。
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如何利用ATAC-seq+RNA-seq解析染色质重塑机制？
近年来，随着高通量测序技术的飞速发展，ATAC-seq和RNA-seq等技术为深入揭示染色质重塑机制提供了强大的工具。RNA-seq可以全面分析基因表达的变化，揭示染色质重塑对基因表达的调控作用；ATAC-seq可以检测染色质的开放性，确定染色质重塑的区域。将这两种技术结合使用，可以更全面地理解染色质重塑在细胞命运转化和疾病中的作用机制，为开发新的治疗策略提供理论基础。
下面让小编带您来看一下具体应用案例吧。
Genetic variation is a key determinant of chromatin accessibility and drives differences in the regulatory landscape of C57BL/6J and 129S1/SvImJ mice[4]
本文通过整合RNA-seq、ATAC-seq和H3K27ac ChIP-seq等多组学数据，研究了C57BL/6J和129S1/SvImJ两种小鼠肝脏在正常饮食和高脂饮食条件下的基因表达和染色质可及性差异。研究发现，遗传变异对染色质可及性和基因表达的影响远大于饮食因素，且差异可及性区域（DARs）几乎总是品系特异性的，并富含遗传变异。此外，研究还揭示了转录因子结合如何受到遗传变异的影响，并通过实验验证了TCF7L2和CTCF的结合差异。这些发现为理解非编码遗传变异如何改变基因调控景观提供了详细见解，并展示了如何利用这些信息研究影响转录因子结合的调控变异。
图.不同品系之间增强子活性和可及性的差异相较于饮食诱导效应更为显著
The activity of early-life gene regulatory elements is hijacked in aging through pervasive AP-1-linked chromatin opening[5]
本文通过对22种小鼠细胞类型的染色质重塑和转录变化进行了全面分析，揭示了早期染色质可及性与衰老过程之间的关键联系。通过多组学分析揭示了衰老过程中染色质重塑的分子机制，发现早期生命基因调控元件的活性在衰老中被AP-1相关的染色质开放所劫持，导致细胞身份转录因子富集的调控区域的可及性降低，而AP-1水平升高的调控区域可及性增加，这一过程与多种生物学过程相关，包括发育、代谢、应激反应和免疫系统功能。
图.对22种小鼠细胞类型的年龄相关染色质可及性和基因表达变化的深度分析
The chromatin remodeller MdRAD5B enhances drought tolerance by coupling MdLHP1-mediated H3K27me3 in apple[6]
本文研究了苹果染色质重塑因子MdRAD5B在干旱胁迫下的功能，发现MdRAD5B通过调节染色质重塑和H3K27me3修饰来增强苹果的抗旱性。研究通过ATAC-seq分析发现MdRAD5B影响466个干旱响应基因的表达，并与MdLHP1互作，通过泛素非依赖的20S蛋白酶体途径降解MdLHP1，进而调控615个基因的H3K27me3沉积，揭示了MdRAD5B在苹果抗旱中的双重功能，为培育抗旱苹果品种提供了候选基因。
图.MdRAD5B在干旱时调节染色质的可及性
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◆ 实测数据：
【1】Jiang D, Li T, Guo C, Tang TS, Liu H. Small molecule modulators of chromatin remodeling: from neurodevelopment to neurodegeneration. Cell Biosci. 2023 Jan 16;13(1):10. doi: 10.1186/s13578-023-00953-4. PMID: 36647159; PMCID: PMC9841685.
【2】Chen W, Zhu Q, Liu Y, Zhang Q. Chromatin Remodeling and Plant Immunity. Adv Protein Chem Struct Biol. 2017;106:243-260. doi: 10.1016/bs.apcsb.2016.08.006. Epub 2016 Sep 28. PMID: 28057214.
【3】Song ZT, Liu JX, Han JJ. Chromatin remodeling factors regulate environmental stress responses in plants. J Integr Plant Biol. 2021 Mar;63(3):438-450. doi: 10.1111/jipb.13064. PMID: 33421288.
【4】Mononen J, Taipale M, Malinen M, Velidendla B, Niskanen E, Levonen AL, Ruotsalainen AK, Heikkinen S. Genetic variation is a key determinant of chromatin accessibility and drives differences in the regulatory landscape of C57BL/6J and 129S1/SvImJ mice. Nucleic Acids Res. 2024 Apr 12;52(6):2904-2923. doi: 10.1093/nar/gkad1225. PMID: 38153160; PMCID: PMC11014276.
【5】Patrick R, Naval-Sanchez M, Deshpande N, Huang Y, Zhang J, Chen X, Yang Y, Tiwari K, Esmaeili M, Tran M, Mohamed AR, Wang B, Xia D, Ma J, Bayliss J, Wong K, Hun ML, Sun X, Cao B, Cottle DL, Catterall T, Barzilai-Tutsch H, Troskie RL, Chen Z, Wise AF, Saini S, Soe YM, Kumari S, Sweet MJ, Thomas HE, Smyth IM, Fletcher AL, Knoblich K, Watt MJ, Alhomrani M, Alsanie W, Quinn KM, Merson TD, Chidgey AP, Ricardo SD, Yu D, Jardé T, Cheetham SW, Marcelle C, Nilsson SK, Nguyen Q, White MD, Nefzger CM. The activity of early-life gene regulatory elements is hijacked in aging through pervasive AP-1-linked chromatin opening. Cell Metab. 2024 Aug 6;36(8):1858-1881.e23. doi: 10.1016/j.cmet.2024.06.006. Epub 2024 Jul 2. PMID: 38959897.
【6】Song Y, He J, Guo J, Xie Y, Ma Z, Liu Z, Niu C, Li X, Chu B, Tahir MM, Xu J, Ma F, Guan Q. The chromatin remodeller MdRAD5B enhances drought tolerance by coupling MdLHP1-mediated H3K27me3 in apple. Plant Biotechnol J. 2024 Mar;22(3):617-634. doi: 10.1111/pbi.14210. Epub 2023 Oct 24. PMID: 37874929; PMCID: PMC10893944.
