文章来源：心未来（部分参考一度医药）；编辑：白晓菲
2024年4月，雅培Abbott（NYSE：ABT）宣布其经导管三尖瓣修复产品（TriClip G4）获FDA批准上市，成为全球首款获得FDA批准的经导管三尖瓣缘对缘修复产品，其适用于治疗三尖瓣反流（TR）或三尖瓣渗漏。
在设备配准上市前的两个月，2024年2月14日，雅培宣布FDA医疗器械咨询委员会循环系统器械小组于当日开会讨论TriClip，并对其安全性和有效性进行投票。投票结果显示，在安全性、有效性、收益大于风险三个问题上，几乎一致认为TriClip在治疗三尖瓣反流方面好处大于其风险。
但近日，却有消息披露，这场FDA审查雅培心脏装置的顾问委员会中有10名医生与雅培公司有财务相关性，其中一名成员与雅培的数百笔付款有关联，总额近20万美元；另一名成员与100笔付款有关，总额约为10万美元，并进行了由雅培约5万美元支持的研究。该委员会的第三名成员从事研究工作，由该公司提供超过18万美元的资金支持。
但当 FDA 顾问委员会来评估雅培公司生产的心脏设备时，并没有披露他们中的大多数人收到了雅培公司的付款或进行了由雅培公司资助的研究，尽管这些信息很容易在名为“Open Payments”的联邦数据库中获得。
Open Payments数据库是记录了来自药品和器械制造商的几种付款的一个数据库网站。主要由两个类别组成，第一个类别，称为“相关的研究资金”支持的研究，其中一名医生被命名为首席研究员被记录在数据库中。另一个类别称为“一般支付”，包括咨询费，差旅费和餐饮连接到数据库中的医生。钱可以从制造商流向第三方，如医院、大学或其他企业实体，但数据库明确地将医生的姓名与付款联系起来。
尽管这些数据并不能完全反映该机构与外部专家或设备制造商之间的不当行为。就如同本次，数据库没有显示任何付款与Triclip设备直接相关，但一些熟悉这一过程的人，包括曾在 FDA 咨询委员会任职的人说，这些款项本应在2月14日的会议上披露，即使不是监管要求，也是为了透明，因为这些钱可能会让人质疑委员会成员的客观性。
► 委员会成员之一的美国犹他大学心胸外科部主任 Craig Selzman，雅培给予他所在的犹他大学医院和诊所约 18 万美元“相关研究资金”；
► 委员会成员之一的University of Nevada-Reno School of Medicine院长Hauptman 与雅培的 268 笔“一般付款”，总计 19 万 7 千美元有关；
► 委员会成员之一，南卡罗来纳医科大学心胸外科主任 Marc Katz 与雅培有 77 笔“一般付款”，总额约为 5 万 3 千美元，并从事由该公司约 1 万美元赞助的研究；
► 委员会成员之一，杜克大学医学院教授 Mitchell Krucoff 与雅培有 100 笔“一般付款”，总额约为 10 万 5 千美元，包括从第三方 HPIC 咨询公司流入的资金。同时他还从事由雅培约 5 万 1 千美元赞助的研究；
► 委员会成员之一，宾夕法尼亚大学医学名誉教授 John Hirshfeld Jr. 与雅培的 6 笔总额为 6 万美元的“一般付款”款项有关。根据数据库，与他有关的两笔付款流向了非营利组织心血管研究基金会。同时他对关于 Triclip 的所有三个问题都投了赞成票。
目前披露的消息还包括，在提交给咨询委员会的一份简报中，FDA 的工作人员指出了一项对 Triclip 不利的临床试验结果。与对照组相比，接受 Triclip 治疗的患者在术后12个月内死亡率和心力衰竭住院率“数值更高”，但 FDA 仍将 Triclip 指定为“突破性”设备。
尽管 FDA 官员宣布，委员会成员均经过筛选，未发现存在潜在的财务利益冲突，并符合政府要求。且雅培的发言人 Brent Tippen 也在一份声明中表示“雅培对谁被选中参加FDA 咨询委员会没有影响力。”
但和医生通过继续医学教育获得学分的会议规则稍加对比，就能充分的说明医疗行业资金的覆盖范围和 FDA 透明度的局限性。例如最近在波士顿举行的一次关于心力衰竭治疗技术的会议，包括 Triclip，会议的小组指示发言者在幻灯片演示文稿中和会议的网站上对24个月前，包括演讲者从哪些公司获得了咨询费、资助、差旅费等信息进行追溯和披露。
当然，这并不是第一次 FDA 任命与被审查产品制造商有关系的咨询委员会人员的历史。例如，在2020年，主持审查辉瑞 COVID-19 疫苗的 FDA 咨询委员会的医生就曾是辉瑞的顾问。
哪怕所有的专家都表示，参与行业资助的临床试验对医生的专业发展有益，但的确需要有更好的方法来提升审查的透明度。
TriClip系统是在雅培在另一款畅销的心脏修复设备 MitraClip 基础之上研发的。MitraClip 有助于治疗二尖瓣反流或每次心跳时血液通过瓣膜回流。反流是最常见的瓣膜疾病之一，MitraClip 设备植入患者体内后，可以将心脏的两个小叶夹在中间，形成两个较小的开口阻止血液反流。
TriClip G4 拥有四种尺寸夹头，适用于不同类型的患者。
TriClip 系统利用了与 MitraClip 系统相同的夹取技术，临床医生可以将患者心脏每个皮瓣的一部分固定在一起，并根据每个患者的独特瓣膜定制手术程序。此外，雅培还专门为此设计了用于向三尖瓣植入的差异化输送系统，方便手术医生在固定前单独抓取。手术中，医生将通过股静脉把 TriClip 系统植入到患者心脏，采用缘对缘的技术将三尖瓣小叶的一部分夹在一起，减少血液的回流。
TriClip系统通过腿部静脉输送，可以修复三尖瓣并帮助血液沿正确的方向流动，而无需进行心脏直视手术。
根据沙利文披露的数据，全球三尖瓣反流患者人数仅次于二尖瓣反流患者，预计未来将影响5000万以上的世界人口；患病率方面（以全人口统计），三尖瓣反流的患病率在0.62%以上，仅次于二尖瓣反流、超过了主动脉狭窄患者。
在国内社区调查中，中度或重度三尖瓣反流（Tricuspid regurgitation,TR）患病率高达0.55%，75岁后高达3%，与主动脉狭窄或二尖瓣反流非常相似，已成为全球公共卫生疾病的负担之一。除了患病率高，TR严重程度还与死亡率明显相关，仅有少部分重度TR患者接受了外科手术的干预，且往往在合并左心瓣膜疾病或其他心脏外科手术时同时进行。
▲源于Frost & Sullivan
另一方面，三尖瓣反流患者的保守治疗死亡率极高，外科手术最为高危。结合瓣膜病相关流行病学，重度三尖瓣反流保守治疗死亡率整体高于重度二尖瓣反流患者。重度三尖瓣反流患者1-5年期的死亡率分别约35%、42%、50%、58%、66%，10年期达86%；重度二尖瓣反流患者1-5年期的死亡率分别约为20%、29%、37%、46%、50%。
▲源于Frost & Sullivan
TR患者的外科围手术期死亡率是所有瓣膜术中最高的，单纯外科三尖瓣置换围手术期死亡率高达10.9%，单纯外科三尖瓣修复术围手术期死亡率8.1%，较单纯外科二尖瓣修复术 (1.4%–2.6%)、二尖瓣置换手术 (3.8%) 和主动脉瓣瓣膜置换手术（2.2%）的围手术期死亡率高出数倍。因此，急需开发应对三尖瓣反流的更安全有效的治疗手段。
目前 TR 的治疗选择有限。外科三尖瓣修复或置换术无明显获益，且药物治疗效果较差。左心瓣膜手术联合三尖瓣修复可能会改善 TR 患者的预后， 提示及时治疗 TR 的必要性。最近，研究表明经导管三尖瓣介入治疗与单独保守药物治疗相比具有更好的生存率和更低的心力衰竭再入院发生率，初步证实了介入治疗的有效性。
手术量方面，根据沙利文数据预测，2021-2030年全球经导管三尖瓣介入手术量将从340例增长到45万例；而中国经导管三尖瓣介入手术量将从2023年开始放量，预计将从600例跃升至2030年的20万例。
▲源于Frost & Sullivan
市场规模方面，2021-2030年，全球三尖瓣介入器械市场规模将从0.1亿美元增长至112.8亿美元，CAGR达118.35%；2023年-2030年，中国三尖瓣介入器械整体市场将从0.9亿元增长至203.1亿元，CAGR达118.44%；可以看出，国内三尖瓣介入器械市场增速与全球增速保持较为一致，均将处于高速增长状态。
目前，全球仅4款三尖瓣介入治疗器械获得 CE 认证，2款产品获得美国FDA批准，暂无产品获得中国NMPA批准上市。
基于二尖瓣修复的研发经验，获得 CE 认证的 4 款产品包括缘对缘修复（T-TEER）路径的雅培 TriClip、爱德华 PASCAL，瓣环成形路径的爱德华 Cardioband，还有一款异位置换路径的德国 PF TricValve；获得FDA批准的产品为雅培的雅培 TriClip、爱德华EVOQUE。
与二尖瓣类似，T-TEER 也是目前国际上应用最为广泛的 TTVr 技术，TriClip 和 PASCAL 的安全性、可用性和易用性已得到一些临床研究的证据支持。从全球产品获批情况来看，三尖瓣置换器械进展相对较慢，仅有爱德华的 EVOQUE 于2024年2月获得FDA批准，成为首个获批的三尖瓣置换器械。
截至目前，国内尚无三尖瓣介入产品获批，但有多家头部企业围绕三尖瓣介入展开研发注册，其中健世科技自主研发的LuX-Valve与LuX-Valve Plus产品凭借在应力结构、瓣叶夹持、室间隔锚定、输送系统等方面的独到设计，取得显著竞争优势，目前处于NMPA审批阶段，有望2024年获批成为国内首款，享受3年独占期。
但在2023年3月28日，健世科技在一场针对投资者的专题交流会上透露消息称，公司的经导管三尖瓣介入置换产品LuX-Valve的现阶段注册未获得NMPA（国家药品监督管理局）通过，注册最终结果将由国家药监局作进一步内部审议及决定，可能需要额外的临床证据。
针对LuX-Valve未被通过的原因，一位业内人士解释称：“现在药监局要求所有三尖瓣产品都要和药物进行对照研究，而现在的临床都没有设置对照组，所以都会被退回重新做临床。”
除了健世科技之外，上海汇禾医疗也在开发一款经导管三尖瓣环修复系统 K-Clip。该公司称，K-Clip已经进入我国创新医疗器械特别审查“绿色通道”，并完成注册临床研究，向国家药品监督管理局递交了注册申请，有望今年获批。
启明医疗二、三尖瓣置换产品 Cardiovalve 已进入关键性临床试验，截至2023年年中已在加拿大、欧洲等地完成40+患者入组，进度靠前；沛嘉医疗的三尖瓣置换产品MonarQ 已在美国完成首次人体植入，有望开启临床入组；纽脉医疗的三尖瓣置换产品Prizvalve-T 已进入设计阶段；捍宇医疗的三尖瓣置换系统 ValveNeo-T 正进行原型迭代；佰仁医疗的外科瓣也已开始早期首例人体临床。
雅培Abbott（NYSE：ABT）是一家全球医疗保健公司，成立于1888年，总部位于美国芝加哥。公司历经百年发展，如今已成为一家医药及营养产品多元化的世界500强企业。
雅培业务遍及世界160多个国家和地区，员工人数近11万，旗下产品涉及营养品、药品、医疗器械、诊断仪器及试剂领域。
2023年第4季度，雅培医疗器械业务的全球销售额为44亿美元，同比增长15.4%。该业务的全年销售额达169亿美元，同比增长14.2%，其中，糖尿病、神经调控、结构性心脏病、电生理和心衰业务的销售额均在第四季度取得了双位数增长。
