当我们谈论衰老时，我们在谈论什么？（六）—

首页

当我们谈论衰老时，我们在谈论什么？（六）——自噬失能

Govita GoVitality

2025-05-30

导读：维克多·雨果曾把下水道比作“城市的良心”，下水道无疑是城市正常运转的保障。自噬作为人体“下水道”系统中的“清道夫”，也决定着人体的疾病与衰老——这是值得两个诺贝尔生理医学奖的领域。

太长不看版

● “自噬”就是“自己吃掉自己”，是细胞内部对产生的“垃圾”进行清理，保持健康的细胞内环境的生存机制。

● 从低等的单细胞生物到人类都存在自噬机制，漫长的演化史保留下来的重要功能。

● 随着衰老，自噬相关基因表达均有所下降。抑制自噬会加速衰老；反之，刺激自噬可以延缓衰老。

● 如果溶酶体无法分解“细胞垃圾”，将导致细胞功能失常、引发慢性炎症、加速衰老，诱发阿尔茨海默、帕金森、肺结核、心血管功能疾病，甚至癌症。

● 亚精胺、NAD+相关前体和尿石素A可以促进自噬，降低机体炎症反应、提高机体功能。

● 老生常谈，“吃”、“动”、“睡”的好习惯，劳逸结合，轻启动自噬功能。

自噬作用

巨自噬作用 (Macroautophagy) ，后来被称为自噬作用 (autophagy)，从单细胞真核生物到多细胞低等生物到哺乳动物中都存在，是演化保留下来的重要作用之一。顾名思义，“自噬”就是“自己吃掉自己”，是细胞内部对产生的“垃圾”进行清理，避免细胞内环境的逐渐恶化和失控的生存机制。

关于自噬的研究已经诞生了两个诺贝尔生理医学奖，一个是1974年颁给Christian de Duve、Albert Claude，以及George Palade，因他们共同发现了溶酶体的构造与功能；另一项是2016年颁给细胞生物学家大隅良典，表彰他对于自噬作用机制的发现。

依照细胞质内被“打包”的目标物类型和运送方式的不同，目前主要有三种自噬途径：1) 伴侣分子介导的自噬 (CMA)，主要用于未折叠、可溶性的蛋白质，以保持蛋白质稳态（戳这里复习）；2) 微自噬，溶酶体表面膜重组，直接内吞胞质；3) (巨)自噬，内质网驱动的双层膜结构囊泡参与的胞质转运过程 [1]。

自噬的过程堪比细胞内的“吃豆豆”游戏。当细胞缺乏能量（比如饥饿时）或内部出现错误折叠的蛋白质（详见“蛋白质稳态”）、老化的细胞结构，或者外源物质入侵时，触发自噬开关，自噬相关的一系列蛋白复合体、激酶蛋白和液泡蛋白等开始形成“自噬小体”，不断生长、包裹有待吞噬的物质，最终成为成熟的双层囊泡结构，然后将吞噬的“废物”运送到溶酶体（细胞内的“垃圾处理站”），自噬体的膜结构和溶酶体融合、释放“垃圾”进入溶酶体，然后被分解，或者回收并重新利用合成新物质或产生能量。

如果溶酶体“吞噬”功能出现问题，残留的细胞废物（蛋白质、细胞器碎片；脂过氧化物；自由基残基；外来物或者凋亡细胞分解后的残留物等）堆积，会造成细胞功能失常、加速凋亡，引发慢性炎症、诱发阿尔茨海默、帕金森、肺结核、心血管功能疾病，甚至癌症。

通过自噬主要可以达成三方面的功效，首先可以清除损坏的分子和细胞器，防止垃圾堆积；还可以在缺乏营养时，将不重要的蛋白质等分子分解为氨基酸重新利用，维持细胞存活；异物入侵时，帮助抵抗感染、延缓衰老，降低癌症等疾病风险。

自噬与衰老

大隅良典教授最早在酵母体内诱导发现了自噬相关的随机突变基因「autophagy 1 (APG1)」。后续新的自噬相关基因在酵母和其他生物中都确定存在，遂统一以自噬相关基因（autophagy-related genes，ATG)命名。

自噬功能相关基因发生突变后和心脏病、神经退行性疾病、感染、肺部和眼部等疾病都有关系，而这些疾病无疑会持久地加速衰老过程 [2,3]。

Atg5基因敲除的小鼠会引发多器官功能退化，最终死亡，而诱导Atg5过表达的小鼠则可以增加代谢功能和运动能力，并且有着更长的寿命 [4]。敲入Beclin 1基因可以增加自噬量，减少衰老相关的病症，降低相应的肿瘤生存风险并增加神经生成 [5]。

小鼠补充亚精胺可以在多器官诱导自噬，延缓心脏功能退化，延长寿命。机理层面来说，这一效果与Atg7基因的激活，以及乙酰转移酶EP300的抑制有关 [6]。

此外，NAD+的前体烟酰胺、烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸，以及尿石素A均有激活自噬的作用，可以降低帕金森患者的神经炎症反应、降低C反应蛋白浓度、增强肌肉力量等 [7,8]。

Tips

日常健康管理

饮食

天然自噬诱导剂：绿茶（含多酚和儿茶素）、咖啡（含咖啡因）、姜（6-姜烯酚）、十字花科蔬菜（如西兰花，含萝卜硫素）、蓝莓、黑巧克力、石榴（含多酚）。

生酮饮食（低碳水、高脂肪）：减少主食碳水化合物摄入，增加健康脂肪（如橄榄油、牛油果、坚果），迫使身体燃烧脂肪产生酮体，刺激自噬。

间歇性断食：细胞因缺乏外部能量来源会转向分解内部“库存”，如损坏的蛋白质和细胞器，从而激活自噬。上一篇有介绍16-8断食，可以戳这里查看具体方法。

运动

低强度有氧运动：给身体一点提高效率的压力，促使不需要或者衰老细胞的“回收”。

高强度间歇性运动：起初无氧会诱发细胞凋亡，坚持、适应后会启动自噬替代凋亡，建议保持5周以上。

睡眠

增进深度睡眠：深睡时大脑和身体进入修复模式，自噬活动增强，尤其是可以清除脑内代谢废物；

昼夜节律规律：保持固定的入睡和起床时间；

压力管理：冥想、深呼吸，降低压力激素水平；接触自然，放松身心。

小结

所谓“新陈代谢”就是身体不断制造新的物质、产生新的能量供每日活动所需的同时，也在清理老化的、无用的分子和细胞（器），新旧交替令机体在分子、细胞、器官层面都能够保持良好的机能和健康的状态。自噬就是清理“陈旧”物质的重要机制之一，经历了漫长的演化史的考验而保留至今。

维克多·雨果曾把下水道比作“城市的良心”。作为“文明的基础”，下水道无疑是城市正常运转的保障。同样地，人体的“下水道”体系正常运作与否也关系着人体是否会生病、衰老。在看不见的地方持续发力，可能会达致令人“惊艳”的效果。

参考文献：

Klionsky DJ. The molecular machinery of autophagy: unanswered questions. Journal of cell science. 2005; 118(Pt 1):7.
Levine B. & Kroemer G. Biological functions of autophagy
genes: a disease perspective. Cell. 2019; 176(1):11–42.
Klionsky, DJ., et al. Autophagy in major human diseases. EMBO J. 2021; 40(19):e108863.
Pyo JO, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat. Commun. 2013; 4: 2300.
Wang C, et al. Enhanced autophagy in Becn1F121A/F121A knockin mice counteracts aging-related neural stem cell exhaustion and dysfunction. Autophagy. 2022; 18: 409–422.
Eisenberg T, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat. Med. 2016; 22: 1428–1438.
Brakedal, et al. The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metab. 2022; 34;396–407.e6.
Singh, A., et al. Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized trial in middle-aged adults. Cell
Rep. Med. 2022; 3:100633.