2024诺奖的间奏狂想曲——如果AI走向microRNA

来自马萨诸塞大学医学院的Victor Ambros教授和来自麻省总医院和哈佛医学院的Gary Ruvkun教授

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从DNA到RNA：基因调控对于实现细胞功能至关重要

我们的器官和组织由许多不同的细胞类型组成，细胞的DNA中都存储着相同的遗传信息，但是不同的细胞分别表达了独特的蛋白质组。因此只有正确组合的基因才能激活特定细胞类型，使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够发挥其特殊功能。此外，基因活性必须不断微调，以使细胞功能适应我们身体和环境不断变化的条件。如果基因调控出现问题，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，了解基因调控活动是几十年来的一个重要目标[2]。

细胞的DNA中都存储着相同的遗传信息，但是不同的细胞分别表达了独特的蛋白质组

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从线虫到microRNA：microRNA的基因调控功能被发现‍

上世纪 80 年代，Ambros 和 Ruvkun 在研究线虫生长相关的生理学机制时，偶然发现了一个奇怪的“指挥官”lin-4 基因。它不指导细胞制造蛋白质，而是产生了一种很短的 RNA 分子。更有趣的是，这个短小的 RNA 分子能够影响另一个基因 lin-14 的工作。1993 年，Ambros 和 Ruvkun 分别发表论文，解释了这个神奇的控制过程。他们认为 lin-4 RNA 就像一把钥匙，能够与 lin-14 基因产生的信使 RNA（ mRNA）的某些部分完美匹配。当这把“钥匙”插入“锁孔”后，就会阻止 lin-14 产生蛋白质。

这个发现一开始并没有引起太多关注。直到 2000 年，Ruvkun 的实验室发现了名为 let-7 的第二个微小 RNA，let-7 不仅存在于线虫中，还在人类和其他动物中被发现。这意味着，微小 RNA 调控机制在动物进化中具有普遍性和重要性。今天，我们已知人类有一千多个不同微RNA的基因，microRNA的基因调控功能在多细胞生物体中普遍存在。

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从实验室到临床：microRNA的医学应用

Ambros和Ruvkun揭示的microRNA基因调控作用已经工作了数亿年，没有microRNA，细胞和组织就无法正常发育，异常调控则会导致癌症、先天性听力损失、眼睛和骨骼疾病等疾病。虽然本次诺贝尔奖的颁发相比技术发展具有一定的滞后性，但是microRNA 的临床应用已经进入了市场化阶段，比如在诊断方面，microRNA 可以作为疾病的生物标志物，这种无创的检测方法有望革新疾病的早期诊断。

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让物理学界诧异的人工神经网络荣获今年的诺奖‍‍‍‍

北京时间10月8日，瑞典皇家科学院宣布，将2024年诺贝尔物理学奖授予美国普林斯顿大学的约翰·霍普菲尔德（John J. Hopfield）和加拿大多伦多大学的杰弗里·辛顿（Geoffrey E. Hinton），以表彰他们“为推动利用人工神经网络进行机器学习作出的基础性发现和发明”[3]。Hopfield network是物理学与神经科学的首次结合，Geoffrey Hinton则沿着这次碰撞，在计算机领域中迸发出了耀眼的火花。

人工神经网络使用整个网络结构来处理信息。最初的灵感来自于了解大脑如何运作的愿望。在20世纪40年代，研究人员开始围绕大脑神经元和突触网络的数学进行推理。另一个拼图来自心理学，这要归功于神经科学家Donald Hebb的假设，即学习是如何发生的，因为当神经元一起工作时，神经元之间的联系会得到加强。

就像小球滚入谷底，Hopfield network可以通过联想记忆网络迭代到稳定状

Geoffrey Hinton 被称为人工智能教父，与其学生Alex 和 Ilya（open AI 首席科学家)提出了AlexNet等等网络架构，奠定了深度学习的基石。本次诺奖的工作中，以 Hopfield 网络为基础，提出了一种使用不同方法的新网络：玻尔兹曼机，可以有效地学习并识别所给定数据类型中的特征元素。Hinton 使用了统计物理学中的工具，通过向机器提供运行时极有可能出现的示例来训练它，帮助启动了当前机器学习的爆炸性发展。

神经网络的诞生与发展

Geoffrey Hinton 提出的逐层初始化预训练方法，揭开了深度学习的序幕。接下来的时间中，其团队先后提出了反向传播、ReLU激活函数、Dropout等经典方法，在此基础之上，深度学习领域涌现出了CNN、RNN、Transformer等一系列模型，而Transformer便是当前以ChatGPT为代表的大模型算法的核心组件。

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GeneLLM：从物理学到医学：microRNA和人工神经网络的双重“黑神话”

那么叠加双重buff的诺奖之下，开始隆重介绍我司推出的GeneLLM大模型：GeneLLM也是以Transformer为架构基础，在此之上，为了适应cfRNA组学的特殊性，我们设计定制化的cfRNA序列分词算法，直接将cfRNA测序序列经过分词之后当做大模型的输入，从而让大模型有效地捕捉cfRNA片段之间的复杂相互作用。通过这种方法，我们创建了一个包含15亿个参数的基础大模型GeneLLM。

预训练后，我们利用具体病患的cfRNA组学数据对模型进行微调。这使模型能够专注于与疾病相关的cfRNA片段，增强其异常检测能力。我们采用了专属于cfRNA疾病筛查和诊断任务的信息解读算法与微调算法来优化模型的性能，确保其能够准确地识别疾病信号。

我们的系统也可以看做一个复杂的多智能体大模型框架。它包括一个强大的特征提取与多尺度信息学习模块，该模块使用我们定制化的大语言模型来处理cfRNA组学数据。然后，这些特征被输入到下游任务模块中，该模块被设计用于疾病检测。我们实施了一种灵活的架构，允许同时处理多种疾病的分类与异常检测任务。

为了评估我们的模型，我们使用了广泛的验证策略。我们不仅评估了模型在标准数据集上的性能，而且还进行了全面的交叉验证，以确保其鲁棒性和泛化能力。

通过这种方法，我们开发了一种具有卓越疾病检测能力的先进模型。我们的系统不仅能够准确地识别异常状态，而且还能提供潜在的生物学洞察力，从而有可能揭示cfRNA在各种疾病中的作用。这种独特的算法方法展示了人工智能在医学领域的强大应用，并有可能改变我们诊断和管理疾病的方式。

 microRNA+GeneLLM大模型=？

比如在常见的阿尔兹海默症检测方法中，脑脊液穿刺是检测的金标准，传统血液检测方法常常依赖有创伤或者单一的检测指标，但是容易出现漏检和误检。二代测序（NGS）检测体液方法也可用于筛查，津渡生科可以通过分析患者血浆中的RNA组学数据，在患者出现体征和行为异常之前检测出阿尔兹海默症的早期信号，提供个性化的疾病发现评分，并生成专业的健康管理报告。

为了验证津灵1000™️和传统技术的吻合度，浙江大学医学院第四附属医院等多个临床机构与津渡生科合作，结果发现GeneLLM大模型用于阿尔兹海默症筛查和诊断的灵敏度高达80%，特异性高于80%，特别是在早期阿尔兹海默症的诊断研究里，准确性指标曲线下面积（AUC）超过91%，明显优于传统技术的筛查效果。

此外，GeneLLM还能对多种癌症进行精准早期诊断。胰腺癌被称为“癌症之王”，早期发现一直是医疗领域的难题。传统的检测方法往往需要依赖影像学检查如CT、MRI和侵入性手段如组织活检，不仅价格昂贵，且难以在早期准确发现。而现在，GeneLLM结合血浆游离RNA，解决了这一难题。通过输入个体的组学数据，GeneLLM会对胰腺癌的发生做出判断，并出具早期发现的检查报告。准确性方面，GeneLLM在3550名具有多种癌症的样本中进行验证，特异性超过99%、灵敏性超过90%，其中各类癌症的AUC值在0.92以上，不仅如此，泛癌的AUC则超过0.975。