70年前的今天，改变生命科学的论文发表

1953年4月25日，一篇影响世界的论文在Nature发表——《核酸的分子结构》（Molecular Structure of Nucleic Acids）。人类自此了解了DNA的双螺旋结构以及对遗传学的意义。今天，我们来回忆这段传奇。

1962年部分诺贝尔奖得主，从左至右依次为威尔金斯、佩鲁茨（化学奖）、克里克、 斯坦贝克（文学奖）、沃森、肯德鲁（化学奖）。图源：冷泉港实验室

1962年12月10日，瑞典斯德尔歌尔摩，三位科学家威尔金斯（Maurice Hugh Wilkins）、克里克（Francis Crick）和沃森（James Watson）依次上台，领取诺贝尔生理或医学奖，这一科学界最高荣誉。他们因“发现核酸的分子结构及其对生物中信息传递的重要性”而获奖。

他们的工作主要完成于1953年，至今正好70年了。

三人中沃森是学生物的，威尔金斯和克里克都具有物理学背景，他们走入分子生物学这个领域，受到同一本书——薛定谔的《生命是什么？》（What Is Life?）——的激励。

我们来走进他们的故事……

相识于一书

第二次世界大战接近尾声，参与曼哈顿计划的科学家们在思考战后的去向。有人要继续研究更大的炸弹——氢弹，有人要去研究核能发电，有人要继续自己战前的研究，有人要另找学术研究的方向，还有人要改行，不再做科学家了。

莫里斯·威尔金斯是英国人，在曼哈顿计划中参与同位素分离的研究。当时他才29岁，也在思考自己的未来。他希望继续从事科学研究，但绝不再做核物理相关的研究，因为核武器的毁灭性令他内心不安。

但是，要做什么呢？

威尔金斯的一位同事哈里·马西（Harrie Massey）借给他一本书——《生命是什么？》，这本书是根据量子物理学家薛定谔于1943年2月在北爱尔兰都柏林三一学院的一个讲座整理而成的。薛定谔在书中说，生物学独立于物理学和化学的认识是不对的，生物应该从分子和原子的层次进行研究，生物和非生物世界都遵循相同的物理定律。薛定谔特别论述了他对遗传现象的洞察，基因应是一个蛋白质大分子（当时科学界的主流观点认为遗传物质是蛋白质），基因的物质结构为非周期性晶体结构。

威尔金斯被薛定谔的书中的观点深深吸引，知道了自己要做什么，他要成为一个“生物物理学家”。他追随自己的博士导师蓝道尔（John Randall）教授回到英国研究生物物理，师徒二人最终在伦敦国王学院建立了研究组。

马西还给他介绍了一位同行，弗朗西斯·克里克（Francis Crick），两人恰好同龄。

克里克于1937年获得伦敦大学学院科学学士学位，本来他继续攻读博士学位，但实验设施毁于纳粹德军的轰炸，学业被中断。此后他进入英国海军部工作，他的领导正是理论物理学家马西，即威尔金斯在曼哈顿计划中的同事。

战争结束后，克里克对未来要做什么颇为迷茫。克里克做了一些应用研究，成就不突出，自己也不感兴趣，他感兴趣的是基础研究，但又怀疑自己的能力。

克里克的朋友说，你能说会道，又懂科学，非常适合做科学传播方面的工作。克里克觉得这个主意不错。

有一天，他在办公室高谈阔论科学的最新进展。晚上，他突然觉得很空虚，自己对这些话题的了解仅仅来自一些科普刊物，其实没有深刻的理解，自己的不是在传播科学，是在闲聊科学。

克里克决定去做真正的科学。选什么方向呢？选自己真正感兴趣的方向。克里克认为：

为科学而生活，如同为宗教而生活，都需要高度的献身精神，人只有对所从事的行业满怀热忱，才可能如此投入。

如何找到自己真正感兴趣的方向？克里克的方法叫作闲聊测试，即你真正感兴趣的就是你整天闲聊的那些东西。利用这个方法，他找到了自己的兴趣所在：

生物与非生物的交叉领域——分子生物学

大脑的工作原理——神经生物学

根据自己的物理学背景，第一个选择更靠谱一些。克里克决定不再犹豫，就是它了。

另一个影响克里克做出选择的因素是薛定谔的书《生命是什么？》，他接触到这本书也是马西借给他的（不知道是不是同一本书）。克里克从书中得到的信息是：生命科学即将迎来大变革。

这时候，克里克收到眼科生理学家哈特里奇（Hamilton Hartridge）的工作邀约，他将得到一个正式编制的职位。克里克做了一周的思想斗争，拒绝了这个工作，还是决定追求理想，寻求一个与分子生物学相关的工作。

因此他向曾经的上司马西——现在是伦敦大学学院的教授——求助。马西引荐了两个人，其中一个人就是马西在曼哈顿计划中的同事威尔金斯。

克里克拜访了威尔金斯，了解到威尔金斯正在努力把物理学的技术用于观察细胞，克里克觉得这太偏向生物了。而蓝道尔也不喜欢夸夸其谈的克里克，因此克里克与威尔金斯现在无缘一起工作。但两人自此成为好朋友。

克里克与威尔金斯分别之后，辗转于多个课题组，最终落脚在了剑桥卡文迪许实验室，成为一名博士生，他的课题是用X射线晶体衍射技术来研究蛋白质的结构。克里克终于得偿所愿，可以研究分子生物学了。

威尔金斯与新同事富兰克林

威尔金斯从组里一个学生那里得知一个重大消息，美国科学家已经从实验上得到结论：基因物质就是DNA！

果真如此的话，DNA的结构和功能将是生物学里最重要的研究课题。威尔金斯和老板蓝道尔商议，停下一直在做的工作，即开发合适的显微镜来研究细胞，转而集中力量于DNA研究。这个决心是不容易下的，毕竟他们在显微镜方面付出了许多时间和精力，是《生命是什么？》这本书让威尔金斯下了决心，因为DNA应该就是薛定谔所说的非周期性晶体。

用什么工具研究DNA呢？

一位来自美国的访问学者建议使用X射线衍射技术，并提到美国的生物化学家就用这项技术研究病毒的结构。

威尔金斯听从了建议。下一个问题则是，哪里获得样品？

威尔金斯与X射线衍射仪器。图源：维基百科

1950年5月，在伦敦举行的一次学术会议上，瑞士伯尔尼大学的有机化学教授鲁道夫·西格纳（Rudolf Signer）慷慨地拿出多瓶自己制备的DNA分子样品，让有需要的人自取。西格纳自豪地宣称：

我的样品的质量敢认第二，我不知道谁敢认第一。

威尔金斯就这样获得了宝贵的DNA样品，最终靠西格纳教授的样品破解了DNA的分子结构。西格纳教授的功劳值得铭记，光明大气的科学精神值得学习。

但是，威尔金斯不精通X射线晶体学，之前还受限于样品，实验进展很慢，因此他与老板蓝道尔决定招聘一位X射线晶体学专家。

获得这个职位的是物理化学家罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）。

富兰克林于1940年获得剑桥大学学士学位，在二战期间为军方服务的同时开展煤炭方面的研究，并以此领域的研究成果于1945年获得剑桥大学博士学位，1947年赴巴黎做博士后研究，并成为X射线晶体学专家。1951年入职蓝道尔的课题组。

富兰克林在法国工作期间喝咖啡。用坩埚盛咖啡是她所在实验室的传统。图源：Physics Today

富兰克林报到的时候，威尔金斯在度假。蓝道尔告诉富兰克林，由她带着威尔金斯的博士生雷蒙·葛斯林（Raymond Gosling）来负责DNA的X射线衍射研究。富兰克林则认为是自己独立负责这一研究方向。

威尔金斯度假归来，发现自己的博士生在跟着新来的职工做工作，误以为老板给自己配了一位助手。

二人由于性格原因，竟然没能解决这个误会，蓝道尔作为老板也没有明确他们的关系。这两位同事终生关系糟糕，为科学史一大憾事。

威尔金斯结识沃森

1951年5月22日至25日，联合国教科文组织赞助的学术会议“原生质亚微结构研讨会”（Symposium on The Submicroscopic Structure of the Protoplasm）在意大利那不勒斯举行。威尔金斯决定在会议上讲他和学生葛斯林做的DNA的X射线衍射研究。

威尔金斯的报告吸引了一位美国年轻人的极大兴趣。他就是詹姆斯·沃森。

沃森自小喜欢观鸟，但在芝加哥大学读本科期间的1946年读了薛定谔的书《生命是什么?》之后，他的志向从研究鸟转向遗传学。沃森自1947年开始在印第安纳大学攻读博士学位，他的主要研究方向是噬菌体，并以此了解基因是怎样控制细胞遗传的。沃森的导师是生物学家卢里亚（Salvador Luria）和生物物理学家德尔布吕克（Max Delbrück），德尔布吕克是较早转向生物学研究的物理学家，他影响了薛定谔关注生物学问题。

1944年出版的《生命是什么?》 图源：Raptis Rare Books

沃森的导师卢里亚认为，要搞清楚遗传，就要先搞清楚基因的化学结构。而自己不想再去学化学了，明智的做法是把自己的一个学生送到化学家手下学化学。他选中了沃森。

卢里亚精心为沃森选了一位又懂化学又懂遗传学的导师，丹麦哥本哈根大学的卡尔卡（Herman Kalckar）。可惜，卢里亚的苦心落空了，卡尔卡丝毫不能激发起沃森对化学的兴趣，他转而跟了另外一位教授继续做噬菌体研究。但是，沃森念兹在兹的还是基因的分子结构。

在那不勒斯的会议报告厅，威尔金斯开始了他的报告，沃森坐在最后一排，一边听报告一边看报纸。威尔金斯逐渐讲到他和自己的学生对DNA的研究，并通过幻灯片投影出了截至当时DNA晶体最清晰的X射线衍射图。沃森一激灵，抬起了头，报纸滑落到桌子底下。威尔金斯说，X射线衍射图可以推断出DNA的结构，那么，理解基因的遗传原理也就不远了。

威尔金斯的报告毫不生动，却令沃森对DNA的研究神往。

会议期间，沃森找到威尔金斯，表示愿跟随他用X射线衍射研究DNA，甚至拿正在那不勒斯旅游的妹妹对威尔金斯用上了“美人计”，结果也没能达到目的。

威尔金斯在那不勒斯会议上展示的DNA的X射线衍射图。图源：沃森《双螺旋》

沃森回到哥本哈根后，读到了美国化学家鲍林（Linus Pauling）在多肽X射线衍射方面的多篇论文，还了解到鲍林提出的蛋白质的螺旋结构模型。沃森想到，X射线衍射技术用于核酸研究一定有前途，更坚定了自己要做DNA研究的决心。

跟谁学习分析X射线衍射图的技术呢？

鲍林？他名气太大，自己资历太浅，受的训练不够，他应该看不上自己。

威尔金斯？不愿意再次用热脸去贴威尔金斯的冷屁股。

沃森了解到剑桥大学卡文迪许实验室的佩鲁茨（Max Perutz）教授应用X射线衍射方法研究蛋白质结构。他通过导师卢里亚的人脉，如愿进入佩鲁茨门下做博士后。

沃森在这里遇到了正在佩鲁茨门下读博士的克里克。虽然克里克比沃森年长12岁，二人毫无代沟，一见如故，惺惺相惜，志同道合，在一个研究蛋白质的课题组里，两人都认为DNA比蛋白质更加重要。两人天天在一起热烈讨论，佩鲁茨将他们两个分到一个办公室，以便不打扰到其他人。

于个人，于科学，这真是一个幸运的决定。

二人一边应付着老板的蛋白质课题，一边私下讨论、思考DNA的结构问题。

双螺旋

威尔金斯回到伦敦，继续收集各种生物的DNA来做X射线衍射实验，得到的结果都是类似的，这说明各种生物的DNA都有一样的结构。

具体是什么结构呢？

蓝道尔组里另一位研究人员亚历克·斯托克斯（Alec Stokes）根据衍射图做了数学计算，初步判断，DNA具有螺旋结构。

1951年7月，威尔金斯访问剑桥，与这里的多位X射线大咖——包括自己的好朋友克里克——交流，大家都同意衍射图显示的是螺旋结构。

威尔金斯当然要与本课题组里的X射线衍射专家富兰克林讨论，但是富兰克林很生气，称威尔金斯干了她负责的工作，让威尔金斯“玩你的显微镜去”。

蓝道尔非常简单地处理二人的紧张关系，让他们各自做各自的，互不打扰。

富兰克林搭建了更先进的X射线衍射装置，得到了更清晰的DNA的X射线衍射图。

威尔金斯与斯托克斯讨论富兰克林的图，让斯托克斯从衍射图算出结构。斯托克斯在坐火车时做了计算，结论是螺旋结构。威尔金斯与斯托克斯兴奋地去找富兰克林讨论，没想到，富兰克林怒问：“你们为什么解释我的数据？” 此后，威尔金斯与富兰克林不再往来。

1951年11月，蓝道尔的课题组组织了一个小型的DNA学术会议，主要报告他们取得的最新成果。剑桥大学的沃森和克里克非常期待这个会议。

克里克和沃森从没做过DNA的实验，他们一直试图靠思考别人的数据来洞察到DNA的结构。最初，克里克打算通过数学严格地算出来，却没能成功。他和沃森开始研究鲍林在多肽方面的系列工作，看看鲍林是怎么得到多肽的结构的。他们了解到，鲍林之所以能够发现α-螺旋，不是靠盯着X射线衍射图谱看的，也不用纸和笔进行严格的数学推导，他的主要工具就是一组用球和棍做的分子模型，像小孩子拼插积木一样，拼出最合理的结构。

沃森和克里克决定用同样的方法去解决DNA的结构问题，他们迫切需要更精细的X射线衍射图。国王学院这次会议是个宝贵的机会。

会上，威尔金斯、斯托克斯、富兰克林依次做报告。富兰克林展示了当时最清晰的DNA的X射线衍射图，以及丰富的数据。

沃森回去之后，克里克与他讨论会议上得到的新信息，结果，沃森想不起来多少有用的信息，因为沃森对自己的记忆力过于自信，台上富兰克林的美貌让他不时想入非非，因而没做笔记。

沃森和克里克在以前工作的基础上，加上沃森带来的片鳞半爪，想出一个三螺旋结构：三条主链在内，碱基在外。他们利用分子模型搭建出了这个三螺旋结构，并邀请国王学院的同事们参观和讨论。

富兰克林看了一眼，直接就否定了这个结构。富兰克林说，DNA分子由于骨架上的磷酸基团带负电而有较高的水溶性，所以主链不可能在内部。富兰克林还提出一个重要的问题：三条链靠什么结合在一起？

蓝道尔知道了沃森和克里克做的工作之后，与剑桥卡文迪许实验室主任交涉，要求沃森和克里克停止这方面的研究，这是国王学院的工作。剑桥方面同意，不过沃森和克里克依然秘密推进工作。

美籍奥地利生物化学家埃尔文·查戈夫（Erwin Chargaff）来卡文迪许实验室访问，沃森和克里克与他进行了交流，结果遭到了查戈夫的鄙视，因为他们连DNA的四个碱基都分不清。沃森和克里克还是从查戈夫得到了一些最新的知识，DNA中的腺嘌呤与胸腺嘧啶数量一样，鸟嘌呤与胞嘧啶的数量也是一样，即查戈夫法则。

1952年秋，卡文迪许实验室来了一位博士生，彼得·鲍林（Peter Pauling），他来头可不小，是美国大科学家鲍林的儿子。彼得被安排进沃森和克里克的办公室。彼得向两位同事透露，他爸爸也在做DNA结构的研究。沃森和克里克马上变得紧张：能竞争得过鲍林吗？

莱纳斯·卡尔·鲍林（Linus Carl Pauling，1901- 1994）是美国化学家，量子化学和结构生物学的先驱者之一。1954年因在化学键方面的工作取得诺贝尔化学奖，1963年因反对核武器获得1962年度的诺贝尔和平奖。图源：wiki

1952年的圣诞节后，彼得告诉沃森和克里克，他爸爸的论文已经写出来，准备投稿了。沃森和克里克不啻冷水浇头，感觉自己的努力全都白费了。冷静下来之后，两人问彼得，能不能让他爸爸寄来论文初稿，供他们学习学习。

彼得真是个老实孩子，让他爸爸寄来了论文初稿。沃森和克里克看过之后，一颗悬着的心暂时放下了，因为鲍林给出的结论是三螺旋结构，与自己被否决的模型类似。但他们也知道，以鲍林的水平，迟早能看出这个模型的错误，时不我待，必须加快工作节奏，抢在鲍林之前得到正确结果。

沃森和克里克马上找到卡文迪许实验室的主任，表示必须放弃与蓝道尔课题组的君子协议，再不抓紧，赢家将是美国人鲍林。主任同意了，并让他们快马加鞭抓紧干。

沃森和克里克继续应用鲍林的方法，即拼插分子模型，而这需要参考X射线衍射图。他们能看到的图发表于5年前，且不够清楚。他们急需最清晰和准确的X射线衍射图。这样的图只有富兰克林才有。

1953年1月，沃森赶到伦敦的来到国王学院找富兰克林商量合作的可能，遭到断然拒绝。沃森从富兰克林办公室出来，被威尔金斯叫到办公室，后者从抽屉里拿出一幅X射线衍射图。这幅图是1952年5月博士生葛斯林在富兰克林指导下拍摄的，上面有富兰克林的编号，51。

沃森真是又惊又喜，带着图51回到了剑桥。

著名的图51，这是富兰克林赠送给鲍林的复本。图源：askabiologist.asu.edu

沃森准备大干一场，让机械师制作更多分子模型。结果，一个月过去了，机械师还没做好分子模型。沃森等不及了，他剪开几个纸板箱，自己做分子模型。

沃森反复拼凑，最后终于了得到最合理的结构，DNA由两条链组成，主链在外侧，内部是碱基，且腺嘌呤与胸腺嘧啶、鸟嘌呤与胞嘧啶分别通过氢键配对，将两链结合在一起。整体为螺旋结构，且与查戈夫法则相符。

DNA双螺旋结构出炉了。这一天是1953年2月28日。

沃森让克里克检查这个螺旋结构。克里克发现，一切都与衍射图相符。

克里克抑制不住内心的激动，在剑桥大学的餐厅里，见谁跟谁说，他破解了生命的秘密。

机械师终于送来了金属的分子模型。1953年3月7日，沃森和克里克搭建出来他们的DNA模型的最终版本。二人看着这座1.8米高的模型，简洁、优雅，他们知道，不会错了，这就是他们一直求索的DNA结构。两人也能轻松看出，双链打开，根据碱基配对规则，就可以复制出新链，进而传递遗传信息。

沃森（左）和克里克（右）与他们搭建的DNA模型。图源：Science History Institute/A. Barrington Brown

他们邀请各路科学家参观这个模型，来参观者无不被这个简洁的分子模型所震撼。

威尔金斯说：“这个模型在说话，它说，不管你信不信，反正我就是对的。”

生物物理学家德尔布吕克说：“这像一元店里就能买到的儿童玩具，印在《生活》杂志里，连5岁的孩子都能看懂，谁看到都会感到惊奇。”

富兰克林说：“真漂亮，但是，你怎么证明它是对的？”这就是富兰克林的风格，严格地有一份证据说一分话。

传播科学新进展不能靠展览，要发表论文。现在事情有点复杂，沃森和克里克只提出了模型，但没有数据，数据归国王学院。沃森和克里克提出共同写论文，但被国王学院方面拒绝。

国王学院课题组老板蓝道尔和卡文迪许实验室主任最后达成协议，分别发表论文，并与Nature编辑部确定好，双方论文同期发表。

1953年4月25日，Nature发表了双方的3篇论文。沃森和克里克的论文——署名顺序抛硬币确定——阐述DNA的双螺旋结构，威尔金斯和富兰克林拒绝合写论文，分别写了一篇，用数据和图来表明沃森和克里克的论文是正确的。

DNA发现的故事中还有着人性幽暗的一面，比如富兰克林做出了巨大的贡献，却没有得到应有的名望。沃森在他写的DNA发现回忆录《双螺旋》中丑化富兰克林，令人不齿。后来有其他的传记为富兰克林辩护，但将其美化过度，并没有真实还原这位科学家应有的形象。早已故去的富兰克林在许多人心中的形象已经异化，甚至成为了极端女权和反犹主义的牺牲品。富兰克林被称为“DNA黑暗女士”，没有在当时得到公允的评价，着实令人遗憾。

结语

1953年5月30日，沃森和克里克在Nature上又发表了一篇论文，与第一篇论文类似，这篇论文依然没有数据，只有推理。这篇论文推断，DNA双链解开，复制出完全相同的子双链，这就是基因复制的机制。本文还提出，DNA的碱基序列起到编码遗传信息的作用。

沃森对这篇论文略为低调，而克里克觉得这篇论文比第一篇Nature论文更为重要，而克里克到处分发这篇论文。而沃森和克里克的朋友们，比如威尔金斯，认为这篇论文言过其实。

1953年8月12日，克里克将两篇Nature论文寄给了薛定谔，附言中说：

沃森和我曾谈论过因何进入分子生物学领域，我们发现我们两人都受过您的书《生命是什么？》的影响。我们觉得您可能会对所寄来的论文感兴趣。您会看到，您提出的“非周期性晶体”一词有望变成一个精当的术语。

克里克给薛定谔的信，感谢他的书《生命是什么？》。图源：Cell Systems

1953年10月，美籍俄裔物理学家伽莫夫（George Gamow）给出了遗传编码的数学原理。

之前，“编码”、“遗传信息”等说法只是比喻，至此有了科学基础，现在已经成了生物课上的常用词汇。

生命即信息，承载于基因中，编码在生物体内每个细胞中，这深刻改变了我们对生命的看法。甚至人类社会乃至人这个物种都将被改变。

参考资料

 • James Watson, Francis Crick, Rosalind Franklin, and Maurice Wilkins: the scientists who revealed the structure of DNA. Audrey Borus. New York: Rosen Publishing, 2021

 • Life’s Greatest Secret The Race to Crack the Genetic Code. Matthew Cobb. New York: Basic Books, 2015

 • The third man of the double helix the autobiography of Maurice Wilkins. Maurice Wilkins. New York : Oxford University Press, 2005

 • The Secret of Life: Rosalind Franklin, James Watson, Francis Crick, and the Discovery of DNA's Double Helix. Howard Markel. New York: W. W. Norton & Company, 2021

 • 狂热的追求.（英）弗朗西斯·克里克著.长沙：湖南科学技术出版社, 2018.05.

 • 双螺旋 插图注释本.（美）詹姆斯·沃森著；贾拥民译.杭州：浙江人民出版社, 2017.04.

 • 鲍林博客 https://paulingblog.wordpress.com/2016/05/31/peter-pauling-and-the-discovery-of-the-double-helix-1952-1953/

 • Secret of Life书评 Acta Cryst. (2022). D78, 1469–1473 https://doi.org/10.1107/S2059798322010658

出品：科普中国

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