天勤生物全资子公司天勤鑫圣病理研究部在2025年第4期《药物评价研究》杂志发表文章，题目是“美国毒性病理学会对FDA《非临床毒理学研究病理学同行评议问答行业指南》的评论和建议”, 以期为我国药物非临床安全性评价机构更好地开展遵循GLP法规的病理学同行评议提供一定参考。
病理学同行评议在药物非临床安全性评价毒性病理学检查中具有重要地位，同行评议可以确定诊断术语的准确性和一致性、确定完整性、确定病理学报告内容的正确性，并可提高药物非临床毒理学研究的质量。2021年12月，美国食品药品监督管理局 (FDA) 颁布了《非临床毒理学研究病理学同行评议问答行业指南》（以下简称FDA《指南》）[1]。美国毒性病理学会（Society of Toxicologic Pathology, STP）的科学和监管政策委员会（Scientific and Regulatory Policy Committee, SRPC）工作组对FDA指南进行了深入分析和审阅，提供了评论和解释[2]。这篇文章就STP工作组对FDA《指南》重点问答的评论和建议进行了简要阐述，并将多个国家和地区的毒性病理学会，例如英国毒性病理学会（BSTP）、欧洲毒性病理学会（ESTP）、亚洲毒性病理学联盟（AUTP）、中国药学会毒性病理专业委员会（CPA-STP）、中国毒理学会毒性病理学专业委员会（CSOT-STP）、日本毒性病理学会（JSTP）、韩国毒性病理学会（KSTP）、印度毒性病理学会（STP-I）、法国毒性病理学会（SFPT），以及国际毒性病理学专家协会（IATP）和美国质量保证学会（SQA）关于如何在遵循GLP条件下的非临床毒理学研究进行病理学同行评议的管理、开展和记录的建议进行了汇总。尽管这些建议不代表参加审阅指南的上述学会的正式最佳实践（best practice）建议，但可作为在遵循GLP法规的非临床毒理学研究中准备、实施和记录病理学同行评议时的考虑要点（points to consider）。
STP工作组对于FDA《指南》中9个
问答的评论和建议
FDA《指南》9个问答的问题以及其回答请参阅FDA《指南》原文，STP工作组基本同意FDA《指南》的中所有9个问题的回答和建议，并对于组织、实施和记录病理学同行评议的细节进行了评论并补充了建议。这篇文章主要就STP工作组对于问题4中“同行评议声明中应包括哪些内容”，问题8中关于“机构如何保证在病理学同行评议过程中专题病理学家（study pathologist, SP）的诊断和解释不受不当影响”，以及问题9中关于“如何解决病理学同行评议引起的解释分歧”的评论和建议进行阐述。
STP工作组对于FDA《指南》问答4的评论和建议
STP工作组同意同行评议声明包括的8项内容可提高明确性和实践的一致性，并对其中7项内容提供了额外的说明。
谁实施的同行评议和实施日期
同行评议日期的定义可在机构相关的SOP 中规定，或在同行评议声明中详细说明，同行评议开始日期（start date）可以是同行评议病理学家（peer-review pathologist, PRP）审阅任何与研究相关的病理学数据或辅助数据的首日，或PRP开始评议组织切片的日期。同行评议结束日期（end date）可以是评议组织切片的最后日期，就诊断和报告解释草稿达成口头共识后提交同行评议声明草稿的日期，或PRP签署同行评议声明表示同意病理学报告终稿的日期。
同行评议的实施是否遵循GLP法规
该问题只能由负责实施同行评议的机构来回答，每个机构将决定同行评议过程是否遵循GLP。
显微镜检查的组织、相应的动物号、剂量/给药组及
选择理由
建议动物或组织的选择可按照机构的SOP规定评议动物或组织的选择要求，同行评议过程需要有一定的灵活性，PRP能够随着同行评议的实施而扩大评议范围，以确保所有潜在的靶器官都得到彻底评价。
使用了何种格式［例如切片或全切片图像 (Whole
Slide Image, WSI)］
STP工作组同意美国FDA《指南》的回答。由于在同行评议中越来越多地使用WSI来代替病理切片，因此有必要将所使用的格式包括在内，并且符合STP关于使用WSI进行初步评价和同行评议的立场文件。
SP和PRP就病理学报告中的术语、诊断和解释是否
达成共识
最终病理学报告中提供并确认了SP的术语、诊断和解释，PRP审阅后通过签署病理学同行评议声明来表示同意。如果存在影响研究整体解释的重要分歧，且未通过其他方式解决，则应在同行评议声明中详细说明。
SP准备的书面陈述是否在同行评议实施之前或实施
过程中进行了评议（仅限同期同行评议）
在大多数情况下，书面陈述的评议会在病理学同行评议实施过程中进行，组织切片评议开始之前或之后均可以评议书面陈述草稿。最佳实践是PRP在同行评议实施中审阅最终病理学报告的最完整版本（需保证上述操作不违反机构的SOP，并在同行评议声明中对此进行记录）。
同行评议使用的数据和文件（列表）
STP工作组同意美国FDA《指南》的回答。同行评议SOP通常规定了需评议的研究材料，例如大体病理学数据、脏器重量、诊断个体表和书面陈述草稿。当额外辅助数据对整体病理学结论至关重要，但未在机构SOP中明确列出或未包含在病理学报告中时，应在同行评议声明中进行记录。
STP工作组对于FDA《指南》问答8的评论和建议
美国FDA《指南》没有对不当影响（undue influence）进行定义，STP工作组认为不当影响可能指在诊断和解释方面由PRP对SP施加了不适当的压力，从而影响毒理学研究的结论。当PRP和SP存在分歧时，可参照问答9以减少PRP的不当影响。1987年美国FDA颁布的《GLP法规》[美国联邦法规第21篇第58部 (21 CFR Part 58)] 定义了原始数据，1987年颁布的前言中增加了组织病理学原始数据的定义，即病理学家签字和注明日期的最终病理学报告[3-4]。因此，同期同行评议实施时组织病理学数据仍处于草稿状态，并非原始数据，此时强制执行完整的稽查轨迹并不合适。STP工作组提出的以下几种建议方法对同行评议过程增加的管理负担较小，在SP和PRP达成共识的情况下，无需实施稽查轨迹即可提高透明度，以下介绍的方法可为研究记录增加信息，可避免对病理初步数据的稽查轨迹或锁定，但并非用于预防不当影响：
在研究档案中保存同行评议通信记录
包括反映与同行评议中使用的试验材料直接相关的过程、计划、预期和结果的通信；
在研究档案中保存同行评议前SP的病理学汇总表草稿
可以与最终病理学报告中的诊断进行直接比较；
在研究档案中保存一份单独的同行评议简要总结文件
一般包括PRP对SP的提供的数据表和病理学报告草稿（如果有）中的关键结果的总体印象，以及PRP是否同意重要关键结果或是否有一些分歧需要解决；
在研究档案中保存同行评议笔记
建议笔记包括以下内容：① 完善术语的建议；②PRP发现SP未诊断或未描述的特征；③ 针对特定病变的严重程度分级标准；④ SP和PRP在作用剂量水平存在分歧的结果；⑤ 病变严重程度分级的重要分歧；⑥备注为非重要分歧（即不会影响研究的解释），由SP决定是否修改；
专题病理学家在同行评议声明上的额外签字
建议在同行评议声明中补充一段话 "最终病理学报告中的数据反映了SP和PRP达成共识的意见"。
STP工作组对于FDA《指南》问答9的评论和建议
区分重要和非重要分歧非常重要，无需记录和解决非重要分歧，而应着重解决重要分歧[5]，同行评议SOP中应明确规定，如果同行评议后PRP和SP仍存在重要分歧时应采取的方法，解决重要分歧有多种方法，应根据研究的性质和需要解决的具体问题来决定采用哪种方法。STP工作组推荐的解决重要分歧的办法包括咨询、额外指定同行评议以及病理学工作组：
咨询（consultation）
SP和PRP咨询一位或多位经验丰富的毒性病理学家或存在分歧的组织/病变领域专家的意见，并就诊断结果达成共识。咨询可以是非正式的，无需正式记录。
额外指定的同行评议
（an additional directed peer review）
由另一位病理学家（通常具有相关领域的专业知识）对存在分歧的组织全部评议并记录结果，并向SP和PRP提供其专业意见，以达成联合（三方）共识，其程序由试验方案变更规定，指定PRP提供一份额外的同行评议声明或具有类似效力的文件，并将其纳入最终的毒理学试验的总结报告中。
病理学工作组
（Pathology Working Group, PWG）
具备各领域专业知识的一组病理学家开会讨论诊断标准，镜检并诊断存在分歧的组织，然后投票表决，少数服从多数的最终诊断、解释和结论记录在一份单独的PWG报告中，附在病理学报告中（同期同行评议）或作为一个单独文件（回顾性同行评议），由SP修改病理学报告草稿（同期同行评议）或出具一份变更的病理学报告（回顾性同行评议）。
小结
目前我国国家药品监督管理局（NMPA）尚未正式颁布病理学同行评议相关的法规或指导性文件，希望我国药品监督管理机构、药物非临床安全性评价试验机构以及毒性病理学专业委员会可参考经济合作与发展组织（OECD）颁布的病理学同行评议指导性文件、FDA《指南》和STP工作组的评论和建议，适时出台适合我国国情和现状的组织病理学同行评议法规或指导性文件，以促进我国药物非临床安全性评价毒理学研究的组织病理学同行评议的计划、管理、记录和报告流程与国外发达国家接轨，为提高我国创新药物研发水平和走向国际市场奠定基础。
参考文献
[1] U.S. Food and Drug Administration. Pathology peer-review in nonclinical toxicology studies: questions and answers, guidance for industry. Final guidance [EB/OL]. (2021-12-27) [ 2024-08-30] . https://www.fda.gov/media/129533/download.
[2] McDorman K S, Bennet B M, Colman K, et al. Scientific and Regulatory Policy Committee Points to Consider: review of the United States Food and Drug Administration (FDA) guidance on pathology peer review in nonclinical toxicology studies[J]. Toxicol Pathol, 2024, 52(2-3):138-148.
[3] U.S. Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration. The preamble to the GLP regulations[J]. U S Fed Reg, 1987, 52(172): 33768-33782.
[4] 吕建军, 霍桂桃, 杨艳伟, 等. 组织病理学评估及同行评议的原始数据及GLP符合性解读[J]. 中国药事, 2019, 33(05): 561-567.
[5] Morton D, Sellers R S, Barale-Thomas E, et al. Recommendations for pathology peer review[J]. Toxicol Pathol, 2010, 38(7): 1118-1127.
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天勤生物成立于2009年，是一家以大动物试验为特色、聚焦新药研究与评价的CRO高新技术企业，为客户提供一站式创新药物研发服务，致力于以更短的实验周期、更高质量的研究报告加快新药上市进程。
▪ 强大的项目承接能力：已有近3万平方米符合GLP规范的实验室投入使用，在建实验场地约8万平方米，可开展基于猴、犬、兔、大鼠、小鼠、豚鼠等实验动物的试验研究；
▪ 国际接轨的技术体系：GLP实验室满足国内、美国FDA、欧盟OECD、澳洲TGA等GLP标准，并通过国际AAALAC完全认证；
▪ 丰富的项目经验：国内外知名专家领衔，千余项专题研究、300多个新药申报品种、近百个中外IND申报的品种通过中国CFDA/NMPA 、美国FDA和澳大利亚TGA的审批进入临床。
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