食蟹猴生殖生理学：内分泌系统及其功能调节

社会性行为（the sociosexual behaviour）与雌性的卵巢周期有关。激素对性欲产生影响，雄性对雌性的性要求与排卵有关。Dixson报道认为性功能是增强雌性性吸引力的一种直接刺激。这种吸引力是基于激素的变化，如性皮肤反映了雌激素和孕激素水平的变化。

“下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴”这一术语将雌性生殖中的调节机制进行了很好的描述。交配对象、压力和光照等外界因素会影响促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌模式，从而诱发垂体分泌促性腺激素(Gn)，如卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）由GnRH的分泌控制。GnRH刺激卵巢内的类固醇和其他激素，诱导卵泡生长、排卵和LH形成。可以在体液和分泌物中检测典型激素，以预估卵泡周期，如排卵期和黄体期。

卵巢相关的主要激素有雌激素（E）、孕酮（P）、松弛素（RLN）、生长激素（GH）、前列腺素（PG）和抑制素（INH）。雌激素主要由排卵前的卵泡在卵泡期分泌，并在排卵前后达到最高的血浆水平。这些改变会引起行为变化、阴道上皮细胞、肛周皮肤颜色和皮肤肿胀。总之，雌激素引起的所有变化都可使雌性对雄性更具吸引力。然而，当黄体期孕酮水平升高时，雌性的感知能力却会下降，这表明孕酮对受孕行为的发生会产生负面影响。在美洲种属中，可通过给予孕酮直接抑制性活动。雌激素能刺激LH的分泌，两者在排卵期前后均达到峰值，随后下降。可以通过测定排卵前血液或尿液中雌二醇（E₂）和LH的升高来确定排卵。这有助于协助非人灵长类动物的常规饲养管理、辅助生殖和妊娠等。

在人类和大多数狭鼻属（因其鼻中隔狭窄，鼻孔开向下方，故名。曾被称为类人猿亚目或猿猴亚目）中，排卵前尿液或血清中的雌激素水平明显升高。但是由于代谢途径的时间滞后，很难通过尿液样本来确定非常准确的排卵时间。然而，狨猴的血液检测结果或皮肤肿胀表现中没有明显的雌激素模式，也没有明显的阴道细胞学改变。预测排卵的敏感指标是尿液中的雌激素代谢物（如可用于确定周期状态的雌酮-3-硫酸酯）。也可以直接测定结合雌激素。不过需联合分析肌酐的变化，以弥补尿浓度和尿量的影响。

通过对尿液或粪便的激素分析，可以对人工圈养和野生非人灵长类动物的受孕和非受孕时的卵巢周期进行无创监测。为了能更好的解释得到的结果，需要有尿代谢产物、代谢途径和变化之间的时间变化关系的信息。

通过检测血液中的具有免疫活性的E1C、17β-雌二醇和孕二醇可以实现对受孕和非受孕卵巢周期的无创监测。另外，血液中的激素检测需要采集动物血液样本，然后检测并分析激素结果。一般情况下，激素分析主要用于周期监测，除绒毛膜促性腺激素（CG）或松弛素等妊娠标志物外，其他单个激素结果不足以为周期监测提供充足的数据。

排卵后会形成新的黄体，这些黄体会产生黄体期的主要激素孕酮，因此，孕酮是排卵和黄体化发生的良好监测指标。可以通过绒毛膜促性腺激素或松弛素的存在来证实黄体期和早期妊娠。松弛素由子宫和胎盘产生，在着床期和妊娠早期，松弛素和绒毛膜促性腺激素水平明显升高，成为早期妊娠标志物。在狨猴和阔鼻猴的血清样本中都可以检测到两种激素，并且一种激素结果就可以提供个体灵长类动物妊娠状态的信息。在正常妊娠和妊娠停止时，松弛素的含量是有所不同的，相比于正常妊娠，妊娠停止时的松弛素含量的下降会来得更晚一些。因此，松弛素是胎盘状况和胎儿健康的监测指标之一。通常情况下，松弛素血清浓度可提供妊娠病理和生理信息。

非人灵长类的社会地位与激素的变化相关，如果LH的分泌减少，是在于缺乏脉冲性的LH分泌。下丘脑GnRH的长期内源性分泌，会抑制雌性垂体LH的分泌，从而降低垂体对GnRH的反应。例如，从非人灵长类群体中去除一些个体，将会导致雌性血浆LH的快速升高，并导致其排卵。通常，阔鼻猴（新大陆猴，因在美洲新大陆被发现而得名）可以同时出现生理和行为障碍，从而导致对雌性繁殖能力的最大程度的社会控制。一项关于狨猴的研究中，群体中的雌性确实出现了排卵，但由于某个体雌性处于领袖地位，会导致没有其它的雌性怀孕，这种社会性的压制在狒狒中也很常见。

在处于从属地位的雌性灵长类动物中，血浆催乳素或皮质醇水平升高也与生殖功能受到抑制有关。然而，某些雌性生殖条件与皮质醇水平反应有关。例如，给予外源性雌激素会导致人类皮质醇升高，排卵期皮质醇水平升高也可以作为人类和狨猴排卵的预测指标。

研究表明，GD₁₀₀的恒河猴雄性胎儿，下丘脑-垂体-睾丸轴就开始发挥作用。在胎儿性腺切除的研究中证明，正在发育的雄性恒河猴胎儿中，睾酮（T）或其代谢物双氢睾酮（DHT）同样可以对LH的分泌进行反馈调节。研究还显示了此调节作用的持续时间，例如，GD₆₀，雄性恒河猴胎儿脐动脉血浆睾酮值平均为2100 pg/mL；GD₁₀₀，下降到1000 pg/mL，然后在GD₁₆₀升高到大约1500 pg/mL。GD_45-60，从雄性恒河猴身上采集的睾丸组织能够将¹⁴C孕烯醇酮转化为睾酮和雄烯二酮。雄性恒河猴胎仔的血浆睾酮和雄烯二酮水平在胎龄100-120天，从66 ng/100 mL降至43 ng/100 mL，GD₁₅₀达到140 ng/100 mL。出生前胎儿睾丸分泌的雄激素影响着附睾管的发育，GD₁₃₀，附睾上皮几乎没有分化。此时雄激素的分泌诱导细胞分化，使其与成年细胞相似，包括附睾体和尾部的静纤毛细胞。当出生后雄激素水平下降时，上皮细胞则退回到未分化状态，直到青春期雄激素增加。

新生恒河猴的雄激素水平在出生后急剧下降，青春期之前持续降低。据报道，幼年恒河猴的FSH水平为2.4 ng/mL ± 0.8 ng/mL，青春期雄性为6.4 ng/mL ± 1.8  ng/mL，成年雄性为16.1 ng/mL ± 1.8 ng/mL，在青春期之前未检测到雄性的LH，但在青春期却上升到16.2 ng/mL ± 3.1 ng/mL。幼年非洲绿猴的GnRH分泌与LH分泌相关，但这种反应与猴的年龄有关，睾丸激素持续分泌，直到产生成熟精子。1.5 ~ 2.5岁的雄性食蟹猴血浆抑制素和雄激素结合蛋白（一种由支持细胞分泌的蛋白）显著低于成年雄猴。恒河猴在一周龄时可检测出抑制素B，抑制素B水平随着新生猴血浆FSH的增加而增加，然后会持续下降，但直到1岁时仍然在可检测的水平。成年雄性的数值则高于1岁前的任何数值。

（*本文节选自周莉教授、孙祖越教授主编出版的《食蟹猴生殖与发育毒理学》一书）

  周莉

 医学博士，研究员

 天勤生物执行副总裁

主编出版专著《食蟹猴生殖与发育毒理学》、《儿科用药非临床安全性研究》、《常见实验兔和大鼠畸形图谱》、《药物生殖与发育毒理学》、《药物生殖与发育毒理学发展史》和《前列腺毒理学》等7部。

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