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急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是一类造血祖细胞来源的恶性血液系统疾病，最常见的致病突变发生在FMS样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosine kinase 3，FLT3)的基因上，该突变会导致下游信号自激活。FLT3抑制剂的使用能够有效降低AML初期病人的死亡风险。目前被批准的药物均为可逆抑制剂，如FLT3抑制剂midostaurin (PKC412)，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs) sorafenib和quizartinib。然而，使用TKIs治疗AML后可能会导致复发，其原因通常与FLT3的点突变有关，其中D835Y突变通常会导致更高的激酶活性。
小分子共价抑制剂(covalent inhibitors)也称不可逆抑制剂(irreversible inhibitors)，是通过共价键与靶蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥其生物学功能的一类抑制剂。一般来说，共价抑制是一个两步过程（图1）。首先，抑制剂可逆地与靶蛋白结合，从而将配体中的化学反应性亲电基团(chemically reactive electrophilic Group，CRG)近距离接近结合口袋中的活性残基。第二步，抑制剂与靶蛋白发生反应形成共价键。常见的CRG见图1。与经典的可逆结合抑制剂相比，使用共价结合的TKIs有几个优点，例如增加了药物停留时间，改变了药物选择性等。
选择已知的13个可逆性抑制剂结构构建初始药效团模型，通过对接分析确定各抑制剂的可能修饰位点（共32个，图2a，3），选择了四个化学空间结构上不同的CRG（图2b）作为潜在的共价反应基团，构建了128个虚拟化合物库。通过MOE中的DOCKTITE SVL脚本执行共价对接，通过药效团模型对5000种配体构象进行采样和筛选，使用London dG评分，获得831个构象，进一步通过运用DSX评估、MOE指纹功能筛选和配体效率筛选等策略，最终获得102个构象，其中5个化合物（图3）命中构象均超过10个，共占总命中构象的73%。
由于双氨基嘧啶骨架结构中吡唑基团可能导致多种激酶抑制，从结果中也可以看出双氨基嘧啶类化合物3m和3n对阴性细胞的活性也具有明显的细胞毒性。将临床药物sunitinib中的基团修饰于吲哚类化合物中，得到化合物4a-d，显示出优异的FLT3依赖型细胞毒活性和FLT3的抑制活性，同时对FLT3突变型具有显著的抗耐药性，并对阴性细胞系表现出低毒性。从药物半衰期结果来看，共价抑制剂4a和4b相比可逆抑制剂4c和4d表现出更好的药物持久能力，作者还通过MOE的分子动力学模拟功能进一步确定了4b与FLT3结合的高度稳定性。此外，作者也评估了化合物4b的其他靶标毒性和及其选择性，证明了它的安全性。
作者通过MOE开发了一种共价抑制剂的虚拟筛选和评估策略，综合使用MOE的同源模建、共价对接、蛋白-配体相互作用分子指纹分析、分子动力学模拟等相关模块，发现了不可逆结合的FLT3抑制剂。该抑制剂克服了FLT3的耐药突变且具有较高的靶细胞毒活性。本文提出的筛选策略适用于许多药物靶点，可作为合理设计共价药物的参考。
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