案例分享 | 利用Talk2Data对结直肠癌转移中的渐进式可塑性进行综合分析- 大数跨境

康昱盛

2025-03-03

导读：利用Talk2Data平台对CRC转移中可塑性进行广泛分析的关键发现。

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因[1]。其高死亡率主要归因于肿瘤的远端转移，而癌细胞的渐进式可塑性（progressive plasticity）在这一过程中起着至关重要的作用。渐进式可塑性是指癌细胞在环境刺激下改变其状态、表型和分子特征的能力（见图1）。这种可塑性显著促进了癌细胞在微环境压力下通过上皮-间质转化（EMT）、干细胞特性增强或分子表型调整，获得侵袭性、存活能力和治疗耐药性的能力。理解结直肠癌转移中的渐进式可塑性，对于开发更有效的治疗方法、阻止转移进展并改善患者生存结局至关重要。

图1.结直肠癌细胞的转移与可塑性

本篇文章受近期《Nature》杂志报道的突破性研究（Moorman et al., 2024）[2]启发，展示了利用Talk2Data平台对CRC转移中可塑性进行广泛分析的关键发现。我们的目标是探究Talk2Data数据库中CRC单细胞研究的结果是否与该研究报道一致。我们在Talk2Data平台中的分析聚焦于CRC研究，涵盖了883,100个细胞（截至2025年1月）的综合数据集。以下图表从Talk2Data导出，用于说明我们的发现。

壹

转移性细胞失去肠道细胞身份

数据库范围的分析显示，与原发肿瘤细胞相比，转移性细胞的肠道干细胞（Intestinal Stem Cells, ISCs）相关基因程序（gene programs）表达呈下降趋势。这些基因包括WNT信号通路的关键成员（如LGR5、EPHB2、ASCL2和TCF7）、胚胎发育相关基因（如BMP7、SOX4和CYP2W1）以及应激反应基因（如MTOR）（见图2）。在正常肠道中，ISC通过WNT信号维持自我更新和分化，但转移性细胞中这一程序的减弱可能促使细胞脱离正常调控，获得侵袭和迁移能力。这一结果与Moorman et al. (2024) 的发现一致，表明细胞身份丧失是CRC转移的重要特征。

图2.结直肠癌转移中肠道干细胞程序的减弱

贰

转移性细胞经历非经典分化

数据表明，CRC细胞逐步丧失经典肠道谱系身份。与经典肠道状态相关的基因模块包括：ISC特征基因（如LGR5和ASCL2）、分化吸收细胞（absorptive cells）标志物（如FABP2和KRT20）以及分泌型（secretory）基因（如TFF3和TFF1）。值得注意的是，转移性细胞同时表现出吸收、分泌和ISC相关基因的混合表达（见图3），提示其处于一种过渡或非经典分化状态。非经典分化的增强可能赋予细胞更高的可塑性和环境适应性。在转移性病灶中，经典分化程序的表达水平低于原发肿瘤，这表明非经典模块的表达与转移过程相关。此外，分泌因子TFF3的下调与CRC进展及黏膜修复受损相关（Espinoza et al., 2021）[3]，进一步支持非经典分化在转移中的作用。

图3.CRC转移中的典型分化降低

叁

肿瘤细胞失去基因相关性结构

CRC原发肿瘤细胞内的基因相关性结构显著恶化（见图4）。这一现象表明，随着转移的推进，癌细胞的基因调控失去秩序，导致细胞身份模糊和异质性增加。这种变化可能是可塑性增强和转移潜能提升的分子基础。

图4.癌细胞中细胞类型基因相关结构减弱：(a)肠干细胞；(b)肠粘膜上皮细胞或杯状细胞；(c)肠吸收细胞或肠细胞。

肆

PROX1抑制非经典分化

研究发现，同源转录因子PROX1作为非经典分化的抑制因子，促进细胞向经典肠道命运的再分化。在表达PROX1低的转移性细胞中，细胞进入一种“损伤状态”，表现为EMP1和L1CAM基因（CRC转移起始细胞（metastasis-initiating cells）的标志物）以及TACSTD2、CD70和OSMR基因（与再生和治疗耐药性相关）的高表达（见图5）。PROX1高表达的转移性细胞显示非经典基因特征的表达水平降低。靶向PROX1可能为开发新的CRC治疗方法提供有前景的途径。

图5.PROX1高转移性细胞具有非经典相关基因的低表达

通过Talk2Data平台对CRC渐进式可塑性的数据库范围调查，得出的发现与[2]一致。未来，通过分析包含更多测序细胞的扩展CRC研究数据库，将进一步加深我们对CRC转移可塑性的理解。这将支持开发针对渐进式可塑性的先进癌症疗法。

参考文献

1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/colorectal-cancer

2. Moorman, A., Benitez, E.K., Cambulli, F. et al. (2024) Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis. Nature; doi:10.1038/s41586-024-08150-0.

3. Espinoza, I. and Agarwal, S. et al. (2021) Expression of trefoil factor 3 is decreased in colorectal cancer. Oncology Reports; doi:10.3892/or.2020.7829.

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