前言：
试验参与者作为被观察对象，是临床试验得以实施并产生数据的重要一环。知情同意和伦理审查是现阶段开展临床试验所采取的保护试验参与者权益的两项主要手段。知情同意围绕消除信息不对称、尊重试验参与者自主意愿的角度展开，而伦理审查则始终关注试验本身的风险点。
本文将结合法律法规的要求、稽查过程中发现的问题，与诸位共同思考：知情同意应当如何实施？
一
法律法规
现行的法律法规文件中，对知情同意书提出要求的，主要包括：
1. ICH E6（R3），2025
知情同意是试验按照伦理原则实施的一个组成要素。临床试验参与者参加临床试验应是自愿的，且应通过同意过程确保其（或其法定代理人， 如适用）得到充分的信息。
2.1 在参加临床试验前，应获得每位参与者的自愿知情同意并记录。对于无法提供知情同意的潜在参与者，代表其最佳利益的法定代理人，应在参加临床试验前提供知情同意。应该以有助于潜在参与者理解的方式进行知情。若参与者是未成年人，则应根据当地监管要求，酌情获得该未成年人的赞同（参见ICH E11（R1）《用于儿科人群的医学产品的临床研究》）。
2.2 提供知情同意的过程和信息应为实现主要目的服务，使潜在试验参与者能够评估参与试验的获益、风险和负担，并就是否参与试验做出知情决定。知情同意过程中提供的信息应清晰简洁，以便潜在参与者或法定代理人能够理解。
2.3 知情同意过程应考虑试验的相关方面，例如参与者特征、试验设计、医疗干预的预期获益和风险、试验实施的场所和背景（例如紧急情况下的试验）以及可能使用的用于告知参与者（或其法定代理人）并获得知情同意的技术。
2.4 在紧急情况下，如果试验参与前不能获得同意，应根据适用的监管要求和 IRB/IEC批准的流程尽快获得参与者或法定代理人的同意。
2.8 试验参与者的知情同意
2.8.1 在获得和记录知情同意（纸质或电子形式）时，研究者应遵循适用的监管要求，并应遵守GCP和源自赫尔辛基宣言的伦理原则。知情同意过程应包括以下内容：
a) 在获取知情同意和参与者筛选前，研究者应获得IRB/IEC 对知情同意材料及知情过程的书面批准/同意意见；
b) 知情同意书中的信息应尽可能清晰简洁，使用简单的语言，避免不必要的篇幅和复杂化。这是为了确保试验参与者或其法定代理人充分了解试验的目标、其他可选的治疗、潜在获益和风险、负担和权益，以及对参与者的期望是什么，以便能够基于知情做出参与试验的决定；
c) 包括向参与者提供信息在内的知情同意过程，可以使用各种方法（例如文本、图像、视频和其他互动方法）。在制定知情同意材料和流程时，应考虑潜在试验人群的特征（例如，参与者可能不太熟悉计算机化系统）以及获得知情同意方法的适用性。当使用计算机化系统获得知情同意时，试验参与者可以选择使用纸质方法作为替代。
d) 在适当的情况下，可以考虑远程获得知情同意。
e) 无论知情同意过程是在当面还是远程进行，研究者都应根据适用的监管要求确认参与者本人（或法定代理人）的身份信息。
2.8.2 在获得可能与参与者继续参加试验意愿有关的新信息时，研究者应及时告知参与者或其法定代理人。这些信息的沟通和继续参与试验的意愿确认应记录在案。应评估可能影响参与者继续参加试验意愿的新信息，以确定是否需要进行再次知情同意（例如，应根据试验阶段，考虑新信息是否仅与新的参与者相关，还是与现有参与者也相关）。如果需要获得再次知情同意（例如新出现的安全性信息），应在修订的知情同意材料中明确标明新信息，修订后的知情同意材料在使用前应获得IRB/IEC的批准/同意意见。
2.8.3 研究者和研究现场工作人员均不得强迫或不当影响参与者参加或继续参加试验。
2.8.4 在知情同意过程中，提供给参与者的信息不应包含任何导致参与者或其法定代理人放弃或疑似放弃任何法定权利的语言，以及免除或疑似免除研究者、临床试验机构、申办者或其服务供应商的过失责任的语言。
2.8.5 知情同意过程应由研究者或其授权的研究者现场工作人员根据适用的监管要求进行。如果参与者本人无法提供知情同意（例如，未成年人，决策能力严重受损的患者），则其法定代理人应代表参与者提供知情同意。
2.8.6 在获得知情同意之前，研究者或其授权的研究者现场工作人员应根据 IRB/IEC同意/批准的方案和条件，向参与者或其法定代理人提供足够的时间（有正当理由时例外，例如，在紧急情况下）和机会询问试验细节，并决定是否参加试验。关于试验问题的答复应使参与者或其法定代理人满意。
2.8.7 在参与试验之前，知情同意书应由参与者或其法定代理人、公正见证人（如适用）及进行知情同意讨论的研究者或其授权的研究者现场工作人员签名并签署日期。通过签署同意书，研究者或其授权的研究者现场工作人员证明参与者或其法定代理人自愿提供知情同意，同意信息已向参与者或其法定代理人准确解读，并显然已被其理解。知情同意的过程可能涉及手写或电子签名和签署日期（见术语表“签名”）。
2.8.8 在紧急情况下，如果无法事先获得参与者的同意，则应征求其法定代理人（如果在场）的同意。如果无法事先获得参与者的同意并且其法定代理人不在场，则应要求参与者的入组措施在方案和/或其他文件中有所描述，且获得 IRB/IEC的书面批准/同意意见，以保护参与者的权益、安全和福祉，并确保遵循适用的监管要求。应尽快告知参与者或其法定代理人试验信息，并应适时获得知情同意。
2.8.9 如果参与者或其法定代理人不能阅读，整个知情同意讨论过程中应有一位公正见证人在场（远程或现场）。在研究者或授权人员向参与者或其法定代理人阅读并解释知情同意书和任何其他信息，且参与者或其法定代理人口头同意参加试验，并在知情同意书上签名和签署了日期（如能够）之后，见证人应在同意书上签名并注明日期。通过签署同意书，见证人证明已向参与者或其法定代理人准确解释了知情同意信息且被充分理解，参与者或其法定代理人自愿提供知情同意。
……
2.8.11 在参与试验之前，参与者或其法定代理人应收到已签名并签署日期的知情同意书副本（纸质或电子）及任何其他知情同意材料（根据适用的监管要求）。在参与试验期间，参与者或其法定代理人应收到知情同意书的更新副本及任何其他更新后的知情同意材料。
2.8.12 如果未成年人被纳入为参与者，作为知情同意过程的一部分，应提供适合年龄的赞同信息并与未成年人讨论，并应酌情获得未成年人的赞同。在试验过程中，如果未成年人达到了法定同意年龄，根据适用的监管要求应考虑相应的知情同意过程。
2.8.13 如果临床试验入组的参与者只能在其法定代理人同意下才能参加试验，应该以便于参与者理解的方式告知参与者试验情况，如果可能，参与者应酌情在知情同意书或赞同书（如适用）上签名并签署日期。
2. 涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法，2023
第三十三条 研究者开展研究前，应当获得研究参与者自愿签署的知情同意书。研究参与者不具备书面方式表示同意的能力时，研究者应当获得其口头知情同意，并有录音录像等过程记录和证明材料。
第三十四条 研究参与者为无民事行为能力人或者限制民事行为能力人的，应当获得其监护人的书面知情同意。获得监护人同意的同时，研究者还应该在研究参与者可理解的范围内告知相关信息，并征得其同意。
第三十七条 在知情同意获取过程中，研究者应当按照知情同意书内容向研究参与者逐项说明。
研究者应当给予研究参与者充分的时间理解知情同意书的内容，由研究参与者作出是否同意参加研究的决定并签署知情同意书。
第三十八条 研究过程中发生下列情形时，研究者应当再次获取研究参与者的知情同意：
（一）与研究参与者相关的研究内容发生实质性变化的；
（二）与研究相关的风险实质性提高或者增加的；
（三）研究参与者民事行为能力等级提高的。
3. 药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）
知情同意书的内容符合GCP要求。
法律法规从知情同意实施的时机、对象、方式、记录，以及伦理审查要求、特殊人群或紧急情况的要求等方面进行了框定，力求保护试验参与者的权益。
二
稽查发现
根据上述法律法规的条文，结合实际稽查过程中发现的情况，知情同意过程尚存在各种问题，下面就与诸位分享：
1. 知情同意的实施方式未经伦理审查委员会讨论批准
通常伦理审查委员会对于知情同意材料会进行审查，而对于涉及特殊群体或紧急情况的临床试验，比如在急诊、神经外科开展的项目，潜在的试验参与者可能因意识丧失、突发情况下没有法定监护人陪同等情形，而无法按照常规流程签署并获取知情同意书；又比如在儿科开展的项目，潜在的试验参与者可能认知能力不一，但需获得其赞同的，伦理委员除了对材料进行审查，更需要关注相应的知情同意流程，对细节进行充分的讨论并记录。讨论记录的缺失可能暗示着对该试验知情同意过程管控的疏忽，进而对保护试验参与者的权益带来风险。
2. 知情同意过程及记录问题
(1) 知情同意实施人与病历记录非同一人
近年来随着电子病历记录要求的普及，知情同意过程记录的载体从纸质的门诊病历逐渐搬迁到了电子病历中，随之而来也产生了新的问题：研究者A实施知情同意并签署了知情同意书，研究者B在电子病历中进行知情同意过程的记录，而记录的内容涉及具体细节，如知情同意开始的时间、试验参与者的提问以及研究者A的解答等，这就会使人对知情同意实施的流程产生疑惑。
通常此类情况还会牵涉到账号安全管理、研究分工授权等其他问题。
(2) 知情同意过程不规范
疫苗类项目，参考《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》（2013年）的第十六条 “对未成年受试者原则上要求法定监护人均同时知情同意，如法定监护人不在场可书面委托”。
实际发现研究者对未成年试验参与者进行知情同意过程中，仅1位监护人在知情同意书上签字的情况，而未见研究者与未到场监护人沟通是否同意患儿参加临床试验的记录。
3. 知情同意书签署问题
(1) 知情同意书签署时间间隔较长
稽查发现知情同意书中，研究者和试验参与者的各自签署时间，两者间隔较长，达到了3分钟以上，甚至10分钟以上。
(2) 知情同意书签署时间早于部分筛选期检查结果出具时间
稽查发现知情同意书签署时间早于部分筛选期检验/检查结果出具时间。虽然现场人员解释说这些指标并不影响入排，但该说法却难以被接受。除非方案中明确说明可不用等待哪项检验/检查结果，并经过了伦理审查委员会审查批准，最恰当的做法仍是等待所有筛选期结果出具后进行综合考量，以免出现误纳的情况。
(3) 知情同意书版本签署错误
稽查发现知情同意书封面与后续正文的页脚所示版本号不一致的情况，经核实，乃是新版的知情同意书未及时送到研究中心，现场人员遂打印并替换了（仅替换）知情同意书的封面。
三
思考
知情同意的实施，既需要有合适的载体，更需要完善的制度和流程，因此伦理审查委员会审查和研究者施行同等重要。伦理审查委员会保障知情同意流程的合规性，研究者负责付诸实施。
同时可以看到，我们在不断完善特殊人群参与临床试验的相应法规要求。
ICH E6（R3）中提到了远程知情和知情同意电子签名。国外电子知情同意可运用于被动或互动网站，兼带有一定招募性质。对于电子系统的使用，笔者认为应采取相对稳健的态度，因其会带来诸多风险点。对于伦理审查委员会来说，是应单独对知情材料审查，还是应扩大至对整个网站的信息进行审查——比如在网站某处悄然植入“不当影响”信息，以及随之而来的是否会加大伦理审查委员会审查范围及难度的问题。
对于研究者而言，电子产品确实具备更强的传播性，但网站内海量的知情同意书，并不能有效帮助筛选试验参与者，这是由研究者初步判断转向试验参与者自主报名的必然结果。
对于试验参与者来说，其面对的是电子产品，而个体会产生各种不同的疑问，电子产品是否能取代研究者进行答疑尚存疑虑。
对于申办方来说，电子产品除了原始的知情功能，产品自身表现出的水准更是会影响外界对公司科技水平的判断，这对新企业无疑是把双刃剑，而当知情同意材料更新时，电子产品的迭代显然也比纸质材料更复杂、耗时。
在我国，比较能够接受的也许是电子视频讲解与纸质知情同意书签署相结合的方式，既在一定程度上减轻研究者讲解的负担及表述上的差异，又能及时回应试验参与者的疑问，或可作为下一阶段知情同意形式探索的方向。
后记
知情同意最关键的两部分——知情同意书，以及知情同意流程。知情同意书离格式条款仅一步之遥，从伦理审查委员会至研究者都应仔细审核其内容。知情同意流程在不断发展细化，在繁忙的临床工作下，谨慎借助科技的力量，方能切实保障试验参与者的权益。
接下来，我们将与诸位探讨伦理委员会在临床试验开展过程中所起的重要作用，请见下期稽查视角：伦理审查和试验风险控制的思考（一）——伦理审查范畴。
撰稿：上海佰盛金泽医药科技有限公司 稽查部
