CAR-T的未来挑战【摘选】

摘录于刘海燕博士编译的《CAR-T的现状和未来》

肿瘤免疫治疗的终极目的是治愈肿瘤的同时又没有传统治疗的毒性。CAR改造T细胞的临床前和早期临床研究使得这一目标变得不再遥不可及。用CAR-T细胞治疗癌症有多重优势：靶抗原的非HLA依赖，对多数病人具有广泛适应性，能够规避肿瘤逃逸并能短时间内扩增肿瘤特异的T细胞群。这一技术的成功应用需要分离特异性表达于肿瘤细胞的靶抗原从而降低技术本身的毒性引发的风险。另外，根据新近的临床报告，这一治疗成功的先决条件是过继转移后的CAR-T细胞能够在体内持续存在。已经利用小鼠模型证明，多次注射改造后的T细胞能够人为延长T细胞生存时间并增强抗肿瘤效力。然而这一技术应允许一次T细胞输入即可终生保持其增殖、存续和严格的靶向细胞毒性。并且这一技术根本而言效率不高且价格昂贵。对肿瘤靶向T细胞存续相关因子的研究仍需继续深入，信号、肿瘤负荷、调节性化疗、T细胞表型以及补充性细胞因子的研究都牵涉其中。不仅如此，据现有观点看来，许多早期实验已经证明免疫系统会对过继的细胞发生反应。这种现象的存在会限制过继细胞的存续时间和效力也就不足为奇了。更进一步来说，这一疗法的成功应用也使针对弱免疫原性、免疫耐受和/或免疫抑制诱因的研究变得不可或缺。

近期报道了这一技术在治疗血液系统恶性肿瘤中的成功应用，如何将该技术用于实体瘤的治疗尚待进一步研究。早期的研究着眼于稳定产生肿瘤靶向的T细胞，而肿瘤周围抑制性的微环境却可能使CAR-T细胞变得毫无效用。因此，未来这一疗法的研究方向在于产生能够抵抗肿瘤微环境中免疫效应分子对CAR-T细胞的抑制和对其凋亡的诱导。不仅如此，除了要抵抗宿主的肿瘤微环境，这一疗法还应该能够调动内在抗肿瘤反应的功能。对肿瘤细胞单个抗原的瞄定可能不是肿瘤负荷降低的初始原因，其对缺乏这一靶抗原的肿瘤细胞扩增的筛选才是。因此，尽管对T细胞的基因改造允许我们特异性靶向肿瘤细胞并且可能克服宿主肿瘤微环境的抑制，同时又不牵涉免疫系统内源因子的招募和激活，但仍然很可能不足以治愈大多数病人。未来我们需要CAR-T细胞激活内源抗肿瘤反应（如TILs，NK细胞，先天免疫系统）。如果这一策略有效，内源性抗肿瘤反应的激活会引起表位扩展这一观点才有说服力，肿瘤才能得到根除。

尽管困难重重，这一领域在相对短的时间内有了长足发展，所有肿瘤疗法的是否成功的唯一在于它们在临床患者身上的疗效。为了全面判断这一疗法的有效性，有必要实施多中心联合临床试验，而需要大量人力和资金支持。

这里，我们用一张图简要列出成功运用CAR-T细胞免疫疗法治疗癌症的重点要素。目标基因，信号区，迁移能力，持续性，功能限制，病人的病情甚至调节机制，每一项都至关重要。这一疗法未来的重点人在于改进CAR-T的设计以克服肿瘤微环境的限制并激发抗肿瘤的内在力量。

当然，资金的限制也曾为领域内的研究者们造成一定困扰。然而这一疗法在2013年的美国血液年会上一夕爆红，如今早已成为投资界顶级主题。动辄上亿美元的海量资金注入早已将这一障碍消除殆尽。目前需要担心的恐怕不是资金的短缺，而是估值过高所带来的风险。无论如何，CAR-T免疫疗法潜力巨大，未来的路将走向何方，我们拭目以待。

注：最近的最新进展中，第四代CAR-T表现出了克服这种免疫抑制微环境的能力，有望成为实体肿瘤治疗中的重要手段。第四代CAR-T是在第二/第三代CAR-T的基础上，共表达一些关键的细胞因子，例如IL-12。IL-12被誉为T淋巴细胞的第三信号分子，可见其对T细胞功能的重要性。系统注射IL-12给病患会引起严重的炎症副反应，但是通过CAR-T细胞来实现局部表达后，可以在肿瘤病灶处招募NK细胞，或者直接逆转被耗竭的肿瘤浸润性T淋巴细胞，从而有效克服肿瘤免疫抑制微环境。

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