摘要：药品召回机制加强了对于药品中杂质亚硝胺（N-亚硝基胺）形成和存在的监管。本综述总结了亚硝胺的已知反应，以复杂分子合成中实用的反应为重点，目的是为了制定工艺的风险控制策略。本综述有助于开发有效控制亚硝胺的化学工艺。
关键词：亚硝胺、亚硝基胺、N-亚硝基胺、亚硝胺反应、亚硝胺反应性、亚硝胺清除、亚硝胺去除、杂质清除、杂质控制
引言
在已上市的沙坦类药物中，发现了亚硝胺杂质，引发了一项全球性的工作，以了解和控制工艺过程中亚硝胺的风险。1,2有几篇文献报道了亚硝胺的化学形成过程，3-6并探讨了对其毒理学的理解。7-8本综述总结了亚硝胺的反应性，以制药工艺开发中常用的反应为重点。希望这些信息将有助于进行风险评估，以帮助了解化学工艺中亚硝胺的反应性和清除情况。理解亚硝胺的反应性，对于了解在最终药物中存在亚硝胺的风险以及现有化学工艺中亚硝胺的预期清除情况至关重要。9此外，作为综合工艺控制的一部分，理解亚硝胺的反应性和物理性质，有助于设计生产工艺步骤，特意设计化学反应以破坏或物理去除N-亚硝胺。
亚硝胺是指，亚硝基直接与氮原子相连的化合物（图1，本文中称为亚硝胺）。由于亚硝胺杂质控制的重要性，以及最近制药行业中发生的事件，本综述重点总结亚硝胺的反应性。
图 1. 亚硝胺结构通式
最近，有调查研究报道了，在水体系中，亚硝胺的形成，包括，废水中生成亚硝胺的风险，饮用水中亚硝胺潜在存在的风险，以及，对其独特反应性的方法学研究。4还调查研究了，在有机溶剂中，亚硝胺的形成，阐明了在适当条件下，可能会生成这些物质。了解亚硝胺的反应性，对于建立有效的控制策略至关重要。
本综述对可能破坏亚硝胺官能团的反应提供了一些见解，同时也突出了在某些条件下，亚硝胺被证明能相对稳定的存在。值得注意的是，将亚硝胺转化为胺的所有反应，都是传统的还原反应。本综述区分了有机化学家通常会考虑的还原条件（例如：氢化）和其他类型的反应条件（例如：水解）。
这些反应分为几大类，将在上下文中进行讨论。首先讨论的是，亚硝胺的还原。亚硝胺是氧化剂，是许多还原过程的底物。亚硝基极化了N-N键，使得其能与亲核试剂、亲电试剂发生反应，例如，在酸性条件下，发生可逆的N-N键断裂的反应。接下来讨论的是，亚硝胺发生的各种其他反应，例如，在自由基条件下，N-N键的进一步氧化或断裂。当提出涉及亚硝胺反应机理时，为了提供关于这些反应与其他反应体系更多的见解，将讨论这些机理。最后，由于亚硝胺独特的物理性质，可用物理方法将其从工艺流程中去除。
本篇综述是为了补充最近出版的，关于亚硝胺化学和控制的其他文献，也就是Burns等、Loṕez-Rodriǵuez等、Ashworth等，以及Beard和Swager发表的文献。5,6,10,11这篇综述，汇集了不同学科的研究成果，例如传统有机合成、水净化、物理有机化学等。这些内容与亚硝胺的反应性有关，有助于证明，除了Ashworth等人所阐述的溶解度之外，还有一种额外的除杂途径（反应性）。因此，对于在药物生产过程中，寻求ppb级别控制亚硝胺的科学家来说，并不是所有研究成果都是可以直接套用的，这也不是最初研究的目标。关于亚硝胺化学计量完全消耗的反应（>99%），可以理解为，根据亚硝胺的反应性，可提供100的净化系数。物理吸附试剂已显示出在ppb水平上，控制废水中NDMA的能力，这些吸附剂可适用于从化学工艺流程中去除亚硝胺。鼓励进一步研究亚硝胺的反应性，以现有的认识为基础，为实际的生产工艺，制定有效的控制策略。
亚硝胺化学还原
亚硝胺已被用作改变胺化学性质的一种手段，通过在α-碳原子上进行极性反转，产生更复杂的结构。在化学合成中，亚硝胺可作为胺的保护基团。Seebach实验室展示了一个经典案例，通过α-碳烷基化，接下来，温和的还原消除，实现亚硝胺的极性反转（方案 1）13。通过两步反应，将亚硝胺转化为胺：氢化铝锂还原亚硝基成肼，雷尼镍断裂剩余的N-N键。在这些情况下，亚硝胺被用作为临时官能团，在工艺结束时，将其去除。本报告指出，根据亚硝胺的结构不同，裂解条件可能有所不同。
方案 1. 亚硝胺Umpolung化学：α-亲电官能化和硝基消除
如上例所示，亚硝胺还原成肼，是可以实施的反应。据报道，许多还原剂可以进行这种转化，例如氢化铝锂13-15、锌16-17、Pd/C氢气18和氯化亚锡19。此外，一些试剂会直接断裂亚硝基。这些反应可以在由硼氢化物衍生的硼烷、氯化镍条件下完成，也可以在雷尼镍、氢气条件下完成（方案 2）20-23。
方案 2. 亚硝胺各种还原条件
许多文献报道了，不同的氢化条件下，亚硝胺的还原裂解。大多数动力学实验都是以N，N-二甲基亚硝胺（NDMA）为模型，进行还原裂解反应，该模型也可能适用于废水处理。通过使用相同的模型化合物，可以直接对比反应速率，并对不同催化体系的实用性作一般性结论。表1显示了，在一大气压的氢气下，以水为溶剂，不同金属催化下，对NDMA进行还原反应。分析这些数据，生成了一个归一化的伪一阶速率常数，用于直接比较不同催化剂的反应活性（按质量当量，不是摩尔当量）。
表 1. 水中不同金属催化NDMA加氢制备二甲胺24-27
有两个催化体系在调查中脱颖而出。以为氧化铝载体，金属钯与镍的复合物，是一种有效的催化体系。这些反应，通过钯活化氢气与镍/氧化镍活化NDMA，协同进行裂解反应。24证明了，钌催化剂对亚硝胺的还原也是有效的。25除了高反应速率之外，在NDMA的还原过程中，钌催化剂还产生水、氨和二甲胺，这表明在N−N键断裂之前，N=O键还原/断裂后，产生表面吸附的1，1-二甲基肼中间体（反应过程中能检测到）。
根据表1中的数据，可以作出几个小结：水溶液中，亚硝胺N−N键的氢解，许多金属的反应活性较低，例如铁、锰、锌和铟。与钯的反应速率常数相比，这些金属的准一级反应速率常数要低一个数量级以上。钯确实具有催化还原亚硝胺的作用，通过复合几种不同的金属，可以提高还原效率。添加镍，可以将催化速率提高约73倍。此外，镍催化剂有几种不同形式的加氢方式。在无氢气条件下，雷尼镍会还原肼的N−N键，在有氢气条件下，会还原亚硝胺的N−N键。最后，在所研究的条件下，已经证明了，金属钌是催化活性最高的金属，能够还原几种不同的亚硝胺。
钯/碳是一种常见的催化剂，已被用于各种结构亚硝胺的还原。值得注意的是，反应可能不需要较高压力的氢气。证明了，氢气压力在1~17个大气压下，亚硝胺可以裂解成相应的胺（方案3）。28−31
方案 3. 钯/碳催化亚硝胺氢解生成相应的胺
与钯催化下反应活性不同，亚硝胺在其他氢化条件下，反应活性显著降低。例如，用氢氧化钯来还原带有苄基的亚硝胺（方案4）。32在相同的氢气压力下，雷尼镍将还原N−N键上的亚硝胺。实验已经证明了，铂和氧化铂优先还原杂芳环，而保持亚硝胺不变。33-34
方案 4. 氢化条件下，不轻易还原亚硝胺的案例
低价态的钛试剂，可迅速将亚硝胺还原为肼。将四氯化钛与镁粉预混，制成活性混合物，可直接用于还原反应。35与其他低价态的钛化合物相比，这种试剂，反应活性最好。据报道，在室温下，亚硝胺还原为肼只需要几小时。三氯化钛对表2中显示的胺，都没有还原效果，但有报道证明，可以将一些脂肪族亚硝胺还原为肼，而且几乎没有过度还原成相应的胺。36
表 2. 低价态的钛试剂还原亚硝胺成肼的产物及收率
在碱性水溶液中，铝-镍合金可以作为亚硝胺的还原剂。该试剂是一种强还原剂，能普遍的还原N-N和N-O键。37这种还原剂，能有效地还原亚硝胺、肼、羟胺、羟胺醚、三氮烯、N-硝基胺、N-氧化物、四氮烯、亚硝基、偶氮和叠氮化合物（图2）。以氢氧化钾做碱，在反应物的甲醇和水溶液中，使用镍/铝合金催化剂，能成为一种强大且实验操作简单的工艺操作。
图 2. 镍铝合金还原N−N键和N−O键
金属酰胺是另一种已知的，能将亚硝胺还原为相应胺的方法。已经证明了，锂、钠、钾和钙酰胺都可以还原结构简单的亚硝胺。38
颗粒状的铁，可用作为亚硝胺的还原剂。39-40将NDMA的水溶液泵入，用镍/铁双金属填充柱的色谱柱，进行研究了这种还原反应。这一工艺操作，显示了从废水中去除NDMA的前景。
已经证明了，在温和的酸性条件下，锌和铁能够还原亚硝胺。根据反应条件和底物的不同，这些还原反应可以进行到相应的联氨或胺（或混合物）。41-42Sun和他的同事报道了，在80℃下，使用铁和氯化铵，将N-亚硝胺有效地还原为相应的胺（方案5）。43
方案 5. 铁还原亚硝胺
Kandasamy和他的同事报道了，使用锌和醋酸，将硝基和亚硝胺还原为相应的胺（方案6）。44作者指出，低温和弱酸（氯化铵）会导致收率较低。
方案 6. 锌还原硝基和亚硝胺
应当注意的是，在某些条件下，亚硝胺的还原速度，可能不如硝基还原那么快，正如Chen及其同事所证明的那样，在亚硝胺存在的情况下，可以选择性地还原硝基，生成相应的伯胺（方案7）。45根据数据观察，相对较低的温度，可能对选择性起作用。
方案 7. 亚硝胺存在下，锌选择性还原硝基
文献报道了，在无金属（化学计量或催化量）的条件下，还原亚硝胺的反应。据报道，二氧化硫脲（TDO）是最有效的含硫还原剂（方案8）。46该还原剂能够将二取代的芳基亚硝胺还原为相应的肼。
方案 8. 二氧化硫脲还原亚硝胺为肼
该实验室还开发了另一种无金属的还原方法，使用碘和三乙基硅烷将亚硝胺还原为相应的仲胺（方案9）。47已证明了，该反应条件有更大的官能团耐受性，在还原亚硝胺的同时，保持烯烃、炔烃、腈、硝基、芳醛、芳酮和酯不变。此外，这一过程可以在室温下进行，进一步增加了它的实用性。然而，与前面提到的无金属还原一样，底物的适用范围，似乎仅限于二取代的芳基亚硝胺。
方案 9. 碘/三乙基硅烷对亚硝胺的无金属还原
以连二亚硫酸钠做碱，当氮原子上有特定取代基时，也可以观察到无金属的还原。Overberger等人注意到了，当为二苄基取代时，容易失去氮气（N2），在氮原子与两个取代基之间生成了新的碳-碳键；当为环状取代基时，会形成相应的环烷烃与烯烃（方案10）。48作者还注意到了，在液氨与锂条件下，也会发生类似反应。
方案 10. 连二亚硫酸钠、液氨/锂条件下，二苄基亚硝胺的反应性
相比之下，Overberger的研究表明，二苯基亚硝胺通过氮-氮键的断裂得到二苯胺，而二烷基和苯基-苄基亚硝胺得到了相应的联氨产物，其他文献也报到了，芳基-烷基亚硝胺得到了联氨产物（方案11）。49在方案4的第2个实施例中，在氢气与铂还原后的产物，可用连二亚硫酸钠进行还原亚硝胺。33
方案 11. 连二亚硫酸钠还原亚硝胺成肼
参考文献
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