补体系统之C5抑制剂赛道

PNH是一种罕见的免疫相关疾病，全球发病率1~10/百万，由X-linked的PIG-A基因突变导致，其编码为糖基磷脂酰肌醇（GPI），而GPI锚定在血红细胞膜上并链接CD55、CD59等，CD59又可抑制MAC（C5-9）的形成；PNH患者血红细胞表面缺少了这层“盔甲（CD59）”，细胞膜被MAC打孔，导致溶血。

 注：缺失CD55和CD59的血红细胞为TypeIII 

释放的血红蛋白结合血液内的NO，其浓度下降，导致肌肉放松且血小板容易凝结，因此NH患者往往伴随血栓；而不能被肾脏过滤的蛋白又进一步损伤肾脏；此外，肺动脉高压也是常见的并发症。其中血红细胞破裂释放的乳酸脱氢酶（LDH）是临床试验的主要标准（一般正常人的LDH在103-233U/L）。

Alxion靶向C5的单抗Eculizumab的研发过程也是相当曲折，Phase I 做的适应症还是RA，好不容易找到如此合适的适应症PNH， 2007年FDA批准其用于PNH的治疗，两个III期临床TRIUMPH, SHEPHERD的LDH下降了85%左右，患者需要输血的比率在51%。

2011年批准用于aHUS(非典型型溶血型尿毒症综合症)，虽然PNH和aHUS的突变基因不一样，但都因为MAC在血红细胞膜打孔导致溶血；之后Alexion公司又拓展新的适应症，其中两个抑制移植排异反应的临床试验失败导致股价频频受挫；今年3月，Alexion又向FDA申请了Eculizumab用于gMG的治疗，尽管首要终点的p值没有小于0.05，但公司及部分分析师觉得有一定的成功几率。

下面简单说下这个“赛道”的市场，2016年，Eculizumab (Soliris)的销量为28.43亿美元，其中aHUS适应症的销售额大约是PNH 的1.5倍，但是aHUS的治疗用量（900mg）也正好是PNH治疗用量（600mg）的1.5倍，推测目前两种适应症的人数相近，且每年都有新确诊的患者。

再说下Eculizumab的弱点，其中最主要的就是耐药性的出现，日本的研究发现3.5%的病人对Eculizumab没有反应，测序发现这些患者的C5出现了突变。这也“催生”了两个新的赛道选手：Alexion的ALXN-1210和Akari的Coversin。

小补充： 此赛道的“选手”都会提高患者感染脑膜炎的几率，试验之前都需要服用相关抗生素或提前两个星期接种脑膜炎疫苗。

ALXN-1210开始了两个Phase II，其中有数据公布的是Phase I/II，开放式标签、浓度递增试验，去年5月公布的首要终点结果，整个试验预计2018年8月完成，3期临床已于去年十月开始，对比Eculizumab在PNH患者中的作用。相比Eculizumab, 其对LDH下调比例接近，在85%左右，但是病人需要输血的比例下降到17%（对比Eculizumab的51%）。

Coversin来自于蜱虫的唾液成分，有两个作用，一是抑制C5，而是抑制LTB4（虽然LTB4有抑制炎症的作用，但这也是潜在的风险，将进一步降低患者的免疫力）。Coversin的1期临床在健康人中进行，Coversin药物浓度的峰值出现在9个小时，12小时可100%抑制CH50，有效时间96小时。目前在同时进行两个2期临床试验，第一个试验对象是对Eculizumab耐受的PNH患者，已有一名患者连续12个月接受Coversin的治疗, LDH< 1.5x ULN；第二个2期试验对象为没有接受过补体抑制剂治疗的PNH患者，目前已有5位患者，结果将在4.24号揭晓，大家拭目以待。

小结：不论Coversin和ALXN-1210谁输谁赢，Amgen的Biosimilar正在身后紧紧追赶，这势必会压低Eculizumab在PNH领域的价格，除此之外，还有其他补体系统抑制剂的“夺命连环追”这样的行业竞争对患者来说是有利的。

附1. “赛道追兵” 在研的补体抑制剂

附2.

这是今年2月发表在Blood上的文章，两个比较有意思的点：1、Coversin和Eculizumab联用效果比单个使用更好（二者机制不同，本来正在PK，这里居然拥抱了）；2、旁路系统的Factor H可能成为治疗PNH的另一个有效靶点。

参考资料：

• Akari公司网站，年报

• Alexion公司网站，年报，参加的相关会议poster

• Jefferies，JP Morgen分析师报告

• Markus J.Harder, 2017, Blood, Incomplete inhibition by eculizumab: mechanistic evidence for residual C5 activity during strong complement activation

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