聚集性信号的发现

药物警戒不仅涉及药品不良反应，还涉及与药品相关的其他问题，如不合格药品等。此类质量问题，通常为聚集性事件的主要来源。

药品不良反应聚集性事件是指，同一批号(或相邻批号)的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关或可能存在其他安全风险的事件。

药品群体不良事件是指，同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。

药品群体不良事件对社会造成的影响和危害重大，尤其需要持有人关注，要求及时发现、及时处理和及时控制，防止药害事件的扩大和蔓延，避免更多的患者受到伤害。药品群体不良事件在定性之前常称之为“药品不良反应聚集性事件”(以下简称“聚集性事件”)。

我国药监部门高度重视聚集性事件相关监管工作，发布了《药品不良反应监测预警信号审核技术规范》等多份指导性文件，同时也强调持有人应该加强对聚集性事件的监测，以便能够及时发现、调查、分析，并采取相应处置措施。

《规范》第六十一条规定：“持有人获知或发现同一批号(或相邻批号)的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点的，应当及时开展病例分析和情况调查。”第八十九条规定：“持有人发现或获知药品不良反应聚集性事件的，应当立即组织开展调查和处置，必要时应当采取有效的风险控制措施，并将相关情况向所在地省级药品监督管理部门报告。有重要进展应当跟踪报告，采取暂停生产、销售及召回产品等风险控制措施的应当立即报告。委托生产的，持有人应当同时向生产企业所在地省级药品监督管理部门报告。”进一步明确了持有人对聚集性信号和聚集性事件处置的相关要求。

当前，持有人聚集性信号来源可分为被动接受(药品不良反应监测机构通报)和主动发现(持有人自行监测发现)两方面。

2020年，国家药监局印发《药品不良反应聚集性事件监测处置工作程序》,要求对监测发现的聚集性事件，事发地省级药品不良反应监测机构应立即组织对相关病例报告进行调查和关联性评价，对聚集性事件进行分析评价，对经分析评价认为可能存在安全风险的，应及时向省级药品监督管理部门和国家药品不良反应监测中心报告，同时通报持有人(或境外持有人指定的在中国境内的企业法人)所在地省级药品不良反应监测机构。持有人所在地省级药品不良反应监测机构应将聚集性事件相关信息通知相关持有人，并指导和督促持有人进行风险排查，对经风险排查和评价认为可能存在安全风险或其他情况的，及时向省级药品监督管理部门和国家药品不良反应监测中心报告，并通报事发地省级药品不良反应监测机构。由此可见，国家监测系统预警平台产生的聚集性信号经监测机构初步审核后认为可能存在安全风险或其他情况的，由事发地省级中心通报持有人所在地省级中心，再由持有人所在地省级中心告知持有人相关信息。

持有人获知预警信号后，建议按照由下至上快速报告的原则分阶段报告。

首次报告：建议持有人药物警戒专员或相关信息接收人在获知或发现公司药品不良反应聚集性信号后尽可能获取准确、完整的信息，复核并完成初步关联性评价后采用电话或直接报告的方式立即向药物警戒负责人报告。如药物警戒负责人为首位获知聚集性信号的人员，则应组织药物警戒专员立即开展病例的初步调查和关联性评价。调查的内容至少包括产品名称、规格、批号等信息；事件发生的时间、地点、信息来源、影响范围；事件发生的性质、发展态势、已采取措施等。因客观原因暂时难以掌握准确信息的，应及时报告基本情况，重点关注严重不良反应、非预期不良反应。

药物警戒负责人根据事件初步调查处理进展及预警信号初判，可适时报告并启动公司药品安全委员会会议。

药品安全委员会应依据药品不良反应/事件预警信息，以涉事批次药品为主要线索，组织风险排查，开展分析、评估、风险研判，如事件符合持有人药品安全突发事件应急预案的，则应明确重大事件响应级别，并向各级药品监督管理部门及不良反应监测机构报告。从药物警戒负责人获知药品不良反应/事件预警信息至公司安全委员会启动重大事件应急响应并报告各级药品监督管理部门建议不超过24小时。

跟踪报告(续报)：持有人药物警戒部门采用书面报告或其他形式，在初报基础上报告有关确切数据，如病例基本信息、主要症状与体征；事件发生的可能原因、过程、进展情况及已采取的应急措施等基本情况。

处理结果报告：采用书面报告，在初报和续报的基础上，报告处理事件的措施、过程和结果，潜在或间接危害、社会影响、处理后的遗留问题，参加处理工作的有关部门和工作内容，出具有关危害与损失的证明文件等详细情况。

集团公司内，其产品若分属集团公司下各分公司持有，但统一开展销售、研发等工作的，应建立信息传递及会商机制，以便快速获知并处理聚集性信号。

持有人药品不良反应日常监测评价工作除安全性信息的收集外，主要是对药品安全信号开展评估、确认和风险预警，聚集性风险监测是日常监测的一部分。持有人除被动接受药品监管部门的预警信号外还应根据自身情况开展预警信号监测工作。国家药品不良反应监测中心自2009年开始，定期向持有人反馈其持有品种的不良反应个例报告。目前已经实现实时反馈。从数据信息来源看，目前持有人可以及时获得国家药品不良反应监测中心的反馈数据，如果与持有人自主监测收集的不良反应数据相结合，这对于开展聚集性风险监测是有很大优势的。