信号检测频率

信号检测是药品风险管理的重要步骤，具有周期性特征，是一个不间断的系统过程。一般信号检测工作常用周期有周、月、季度、半年度、年度等。为便于常规开展工作，应当根据不同的品种和工作内容设定固定周期的信号检测频率。持有人日常开展的工作包括安全信息的收集、个例报告评价和提交、定期安全性更新报告撰写等，上述工作的周期可作为信号检测频率的重要参考。此外，信号检测频率还应当根据药品上市时间、药品特点和风险特征等相关因素合理确定。随着产品上市时间延长和对产品安全性认知的深入，信号检测的频率可以适当进行调整。

持有人应制定合理的信号检测规程，一个良好的信号检测规程应包含具有不同执行周期的模块，其中信号检测频率的制定可以考虑上市时间、药品特点、风险特征等因素。

随着药品上市时间的变化，其安全性信息的来源以及信号检测的方法的侧重也发生变化，而信号检测的频率也应随之动态变化。

药品批准上市后得到广泛应用，临床试验中未观察到的不良反应/事件也随之在上市后监测中开始出现。在药品上市后的早期阶段(如1~2年内)，相较于临床研发阶段，产品使用人群扩大，用药条件更加宽松，源于临床使用过程中自发个例报告或系列病例报告的信号陆续出现。为及时观察到新上市药品的安全风险，此时的信号检测工作频率的设计偏于短周期，例如2周至1个季度。

药品在上市后广泛使用的过程中，临床试验阶段未发现的安全性信号不断被识别、确认和评估，并被补充更新到产品说明书中。而一些罕见的不良反应或潜伏期较长事件的信号需要更长时间和更大范围的应用才会逐渐暴露。因此在产品首次上市之后的几年(如3~5年内)，可以适当地将最初设定的信号检测频率延长至半年或一年。但是如果扩大新的适应证或者增加使用人群，新的安全性特征可能出现，或开展主动监测等研究工作，报告数量会快速增加，此时还应将信号检测维持相对较高的频率。

产品上市多年后(如5~10年后)，由于产品的成熟以及安全性概况的确定，检测出新安全信号的概率将逐步降低。然而随着累积报告数量的增加，上市很多年后仍然可能检测出安全信号。这个阶段的信号检测工作频率将显著拉长。

药品风险的发生频率、严重程度、可预防性等构成了产品的风险特征。持有人在确定信号检测频率时，应考虑这些风险特征。对于单位时间内不良反应报告数量快速增长、具有潜在严重不良反应/事件等风险特征的品种，可能需要提高信号检测频率；对于安全性特征已经较为明确且报告数量稳定的品种，可以适当降低信号检测频率。

一个不良反应报告数据快速增长的数据库一般需要更加频繁地分析。例如在生产销量没有增加、未开展上市后安全性研究等情况下，国家药品不良反应监测系统反馈或者持有人自主收集的报告在单位时间内增长趋势较大，应考虑增加信号检测的频率。

一些具有潜在严重风险的品种应加大信号检测频率。例如药品上市前动物实验或临床研究中发现潜在安全性信号，并可能构成严重风险的品种;临床试验或上市后监测中发现严重不良反应/事件，其风险特征尚不明确的品种;或同类药物存在明确的类反应，需要进一步关注的品种等。

各种原因引起监管部门、监测机构、使用单位及公众关注的药品，应当加大信号检测的力度，及时处置发现的风险。如监管部门提出安全性质疑的品种、集中采购的中选品种、舆论关注的品种、儿童广泛使用的品种等。

一些药品容易出现以聚集性为特征的风险信号，往往提示产品可能出现的质量问题，一旦发生药品不良反应聚集性事件，对患者或公众健康可能带来较大的影响此类品种即使在上市很多年后，信号检测的频率也不应轻易缩短。如多组分生化药中药注射剂、灭菌参数(F)小于8的注射剂等。

除了上述风险特征，其他一些情况也需要持有人关注，并考虑增加信号检测的频率。包括可能出现使用问题的品种，例如在以往的监测数据中发现存在滥用、误用、用药错误或不合理用药现象比较突出的药品;容易发生理化性质改变的品种例如吸湿性强、易风化、易挥发、有吸附性的药品，易水解、氧化、异构化的药品;容易出现毒性反应的药品，如治疗窗窄、需要监测血药浓度的药物;酶诱导剂和酶抑制剂类都容易发生药物相互作用的药品等。此外，一些药品如果使用不当、出现严重不良反应或治疗无效，可能危及患者生命，如口服抗凝药、口服降糖药、抗生素类、抗癫痫药、抗心律失常药、强心苷和抗过敏药等。