文章思路解读
为了探究卵巢癌的治疗靶点，加拿大迪利癌症研究中心Brad H. Nelson团队在Science Advances上发表题为N-MYC impairs innate immune signaling in high-grade serous ovarian carcinoma的研究性论文。
图：迪利癌症研究中心Nelson团队学生在做实验
高级别浆液性卵巢癌(HGSC)是一种具有挑战性的疾病，特别是对于缺乏肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的免疫“冷”肿瘤患者。作者发现HGSC在人类癌症中表现出最高水平的MYCN表达和转录特征，这与抗肿瘤免疫功能的减弱密切相关。N-MYC抑制HGSC细胞系中基础和诱导的IFN I型信号，导致趋化因子表达和T细胞趋化吸引降低。N-MYC通过减少STING寡聚化抑制肿瘤细胞固有的STING信号传导，以及通过抑制MAVS在线粒体中的聚集和定位来减弱RIG-I样受体信号传导，从而抑制IFN I型的诱导。人类临床HGSC样本的单细胞RNA测序显示癌细胞内在MYCN转录程序与I型IFN信号之间存在强烈的负相关。因此，N- MYC抑制HGSC中肿瘤细胞固有的先天免疫信号，使其成为冷肿瘤免疫治疗的一个引人注目的靶点。
研究设计背景
高级别浆液性卵巢癌(HGSC)是最常见的卵巢癌，占卵巢癌死亡人数的70 - 80%。自20世纪80年代以来，HGSC的生存率几乎没有改善，这突出了对新治疗方法的迫切需要。尽管总体结果不佳，但有强有力的证据表明，免疫系统促进了一些患者的良好预后。HGSC癌细胞及其产生的肿瘤微环境表现出许多免疫抑制特征，针对这种疾病的免疫治疗的临床试验未能显示出实质性的益处。因此，急需探究新的靶点进行临床诊疗。
文章研究思路
1. HGSC具有极高的MYCN表达水平，尤其是免疫抑制性的C5/增殖亚型。MYCN表达与HGSC肿瘤中免疫相关基因的表达呈负相关，提示MYCN可能参与调控HGSC的免疫逃逸。
2. 建立可诱导MYCN表达的HGSC细胞模型，发现MYCN诱导可以抑制干扰素调控基因的表达，降低分泌的T细胞趋化因子，并抑制Jurkat T细胞向肿瘤细胞的趋化迁移。
3. MYCN诱导不仅抑制了肿瘤细胞基础水平的1型干扰素合成，也抑制了1型干扰素信号转导通路，降低了STAT1/2和IRF9的激活。
4. MYCN通过抑制STING蛋白的寡聚化和RIG-I-like受体通路中MAVS的聚集，抑制了肿瘤细胞内固有的1型干扰素信号通路，这些作用都是独立于转录抑制的。
5. 单细胞RNA测序验证了临床HGSC样本中MYCN表达与1型干扰素信号呈负相关，MYCN高表达的肿瘤细胞亚群具有显著降低的1型干扰素信号活性。
6. MYCN通过多种机制抑制1型干扰素信号通路，包括抑制STING寡聚化、RIG-I-like受体通路中MAVS的聚集，以及直接抑制1型干扰素基因的转录，造成HGSC肿瘤的"免疫排斥"表型。在人类HGSC临床样本中，N—MYC转录程序与癌细胞内在抑制IFN I型特征基因有关。
图1. 诱导 IFN 1 型的 dsRNA 和 dsDNA 感应通路示意图
在研究中，作者报告了HGSC在人类癌症中表现出最高水平的MYCN表达和活性，这与IFN I型信号传导减少和抗肿瘤免疫密切相关。通过诱导控制MYCN在人类HGSC细胞系中的表达，作者发现N-MYC抑制基础和诱导的IFN I型信号，导致许多下游基因和T细胞化学吸引的抑制。我们进一步在体外表明，N-MYC通过抑制STING和MAVS(线粒体抗病毒信号蛋白)的寡聚化，以肿瘤细胞固有的方式抑制STING和RLR信号传导。临床HGSC样本的单细胞RNA测序(scRNA-seq)验证了MYCN基因标记与IFN I型信号抑制之间的癌细胞内在联系。因此，N-MYC在HGSC中作为肿瘤细胞内在免疫信号的重要调节因子出现，使该途径成为增强这种具有挑战性的恶性肿瘤免疫控制的引人注目的靶点。
本文创新点在于：
1. 首次系统揭示了MYCN在HGSC中的高表达以及与免疫抑制表型的负相关，为HGSC免疫逃逸机制提供了新的视角。
2. 阐明了MYCN抑制肿瘤细胞内固有1型干扰素信号通路的多重机制，包括抑制STING寡聚化和RIG-I-like受体通路中MAVS的聚集，这些都是新发现。
3. 通过单细胞测序验证了MYCN表达与1型干扰素信号在临床HGSC样本中的负相关关系。提出MYCN是HGSC免疫治疗新的潜在靶点，为改善HGSC的免疫治疗提供了新的策略。
本文局限性在于：
1. 主要基于体外细胞实验，缺乏动物模型验证MYCN调控1型干扰素信号在体内的功能。
2. 未深入探讨MYCN抑制1型干扰素信号的下游免疫学后果，如对免疫细胞浸润、抗原呈递、免疫检查点等的影响。
3. 分析MYCN与免疫相关基因的相关性，但未提供更多MYCN调控这些基因表达的分子机制。
4. 临床样本分析仅停留在相关性水平，缺乏MYCN作为预后或预测生物标志物的直接证据。
如何开展国自然相关的课题设计及实验呢？
1. 探究其他癌症类型中的肿瘤细胞内固有免疫机制
系统性地探索不同癌症类型中影响抗肿瘤免疫的关键肿瘤细胞信号通路和分子调控因子。
比较不同癌症类型之间这些免疫调控机制的异同，寻找共性规律。
2. 研究肿瘤细胞内固有免疫机制与治疗反应的关系
评估肿瘤细胞内固有免疫活性对免疫治疗、靶向治疗等的预测价值。
研究增强肿瘤细胞内固有免疫反应的潜在治疗策略。
3. 解析细胞内免疫机制与肿瘤微环境的相互作用
探讨肿瘤细胞内免疫逃逸如何影响肿瘤微环境的免疫抑制状态。
检测肿瘤微环境因子对肿瘤细胞内免疫信号通路的反馈调控。
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