文章思路解读
为了探究心率调控的神经机制，日本东京大学Yuji Ikegaya团队在Science上发表题为Top-down brain circuits for operant bradycardia 的研究性论文。
图：东京大学医学部
当个人收到实时反馈时，心率(HR)可以自动调节。在大鼠HR生物反馈模型中，分别刺激新皮层和内侧前脑束作为反馈和奖励。大鼠在30分钟内降低了他们的心率，在5天的3小时反馈后，心率降低了大约50%。训练后，HR的降低持续了至少10天，同时大鼠表现出焦虑行为和红细胞计数的升高。这种心动过缓是通过抑制前扣带皮质(ACC)神经元投射到丘脑腹内侧核(VMT)来预防的。ACC-VMH通路的θ节律刺激复制了心动过缓。VMT神经元投射到下丘脑背内侧(DMH)， DMH神经元投射到支配心脏副交感神经的疑核。
研究设计背景
生理参数如心率、血压和体温等，主要由自主神经系统控制。但越来越多的研究发现，这些生理指标可以通过特殊的训练方法，让个体主动获得实时反馈并加以调节。这种基于大脑-器官反馈的自主调控能力在临床应用上有广泛潜力，但其神经机制尚未完全阐明。能够主动调控生理参数的能力，对于治疗高血压、焦虑等自主功能障碍很有潜在价值。因此，揭示大脑如何通过自上而下的神经调控来调节心率等自主指标，对认知神经科学和临床应用都具有重要意义。总之，这项研究旨在利用动物实验探索大脑如何通过反馈机制主动调控心率。
文章研究思路
1. 作者设计了一种基于心率反馈的操作性训练范式，通过给予大脑皮质刺激反馈和奖赏系统刺激，大鼠能够主动降低自身心率，训练5天后心率下降约50%。这种心率过慢不仅持续10天以上，还伴有焦虑行为减少、体温下降和红细胞计数增加等全身性生理变化。
2. c-Fos免疫染色结果显示，前扣带皮质(ACC)和前额岛皮质(AIC)在心率反馈训练中被激活。进一步通过局部抑制神经元活性的实验发现，ACC而非AIC在训练诱导的心率过慢中起关键作用。同时，ACC局域场电位出现7.1 Hz的theta节奏，与神经元放电活动相关，提示theta节奏可能参与调控自主神经活动。
3. 阻断从ACC投射到腹内侧丘脑核(VMT)的神经传递，可以减弱心率反馈训练诱导的心率过慢。而对VMT神经元进行光激活，则可以复制出类似的心率降低效果。这表明ACC-VMT通路在调控自主神经活动和心率方面起关键作用。
4. 进一步研究发现，VMT神经元投射到下丘脑背内侧核(DMH)，DMH神经元又投射到副交感神经中枢核颈束(NAmb)。对VMT进行theta节奏刺激可以诱导心率过慢，这一效应受到阻断ACC-VMT投射的抑制。这表明ACC-VMT-DMH-NAmb构成了调控心率的关键神经通路。
5. 通过光遗传学手段，激活ACC投射到VMT的谷氨酸能神经元，可以强化theta节奏的神经传递，从而产生持续的心率过慢。这证实了ACC-VMT通路在theta节奏调控下可以灵活地调节自主神经活动，进而改变生理和行为指标。
图1.大脑和心脏的隐秘神经连接
这篇论文提出了一个基于大脑-心脏反馈的新型实验模型，揭示了大脑皮质如何通过自上而下的神经通路调控心率的机制。实验结果表明，在给予实时心率反馈的同时刺激大脑奖赏系统，大鼠能够通过主动调控逐步降低自身心率，达到约50%的降幅。这种操作性心率过慢不仅持续时间长达10天，还伴有焦虑行为减少、体温下降和红细胞计数增加等全身性生理改变。神经生理学研究进一步发现，这一过程涉及前扣带皮质(ACC)到腹内侧丘脑核(VMT)的谷氨酸能投射通路，ACC神经元的theta节奏放电与之相关。阻断ACC-VMT通路可以阻止训练诱导的心率过慢，而对VMT的theta节奏刺激则可以复制出类似的心率调控效果。这表明ACC-VMT-下丘脑-副交感神经中枢构成了大脑皮质调控心率的关键神经回路。这一发现不仅有助于认知神经科学对自主功能调控机制的认知，也为生物反馈疗法的临床应用提供了新的神经生理学依据。
本文创新点在于：
1. 建立了一种基于大脑-心脏反馈的操作性训练模型，通过给予实时心率反馈和奖赏性刺激，让实验动物主动调控并降低自身心率，实现了自上而下的神经调控。这是首次在动物实验中揭示这种自主调控机制。
2. 发现前扣带皮质(ACC)到腹内侧丘脑核(VMT)的神经通路在此过程中扮演关键作用，ACC神经元的theta节奏放电活动与之相关。这为理解大脑皮质如何通过自主神经系统调节生理功能提供了新的神经生理学依据。
3. 展示了通过操作性训练诱发的长期心率过慢不仅可以改变自主神经活动，还会引发焦虑行为减少、体温下降和红细胞计数增加等全身性代偿性适应，这为利用生物反馈调控自主功能提供了新思路。
本文局限性在于：
1. 仅使用了大鼠作为实验对象，需要进一步验证这一机制在其他动物物种甚至人类中是否普遍存在。
2. 虽然阐述了ACC-VMT-DMH-NAmb通路在调控心率方面的作用，但具体的神经递质传递机制和神经元类型还有待深入探讨。
3. 实验条件下产生的持续心率过慢对机体长期健康的影响尚不清楚，需要进一步研究其潜在的利弊。
如何开展国自然相关的课题设计及实验呢？
1. 验证和深入探索自上而下的大脑调控自主功能的神经通路
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进一步确证前扣带皮质-丘脑腹内侧核通路在心率调控中的关键作用 -
利用光遗传学或化学遗传学手段精确操控该通路上神经元的活性，观察对心率及相关生理指标的调控效果 -
探索前扣带皮质-丘脑通路的下游环路，如丘脑到延髓呼吸中枢的神经联系
2. 研究大脑调控自主功能的多模态神经机制
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结合电生理、光学成像等技术，动态监测前扣带皮质、丘脑乃至更广泛脑区在心率调控过程中的神经活动变化 -
分析不同脑区神经活动的时空特征及相互作用，探讨自上而下调控的整体机制 -
建立大脑-自主神经系统闭环调控的计算模型，预测和验证调控策略
3. 评估大脑调控自主功能对心理行为的影响
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进一步验证训练诱导的焦虑行为改善，并探究其神经基础 -
评估训练对其他情绪和认知功能的潜在影响 -
研究大脑调控自主功能与个体心理特质的相关性
点击下方“阅读原文”可查看原文献。
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