DNA 是生命的 “遗传蓝图”，但每天都会遭遇电离辐射、化疗药物等多种损伤，其中DNA 双链断裂（DSB） 最为致命 —— 一旦修复不及时，会引发基因组不稳定，进而导致癌症、衰老等严重后果。长期以来，科学家已知 DNA 修复的前提是染色质从紧密状态 “松弛”，让修复因子顺利抵达损伤位点，但组蛋白作为染色质的核心组成，其如何通过修饰调控这一过程，始终存在关键机制空白。
深圳大学朱卫国团队在《Nature》（影响因子 48.5）发表的重磅研究，终于填补了这一空白：他们发现连接组蛋白 H1 会通过 “脱酰胺 - 乙酰化” 双重修饰，像一把 “分子钥匙” 打开紧密的染色质，且这一通路的关键酶 CTPS1 高表达会导致癌症放疗抵抗，为理解 DNA 修复机制和肿瘤治疗提供了全新视角！
一、打破认知：组蛋白 H1 不只是 “染色质压缩剂”
组蛋白 H1 是染色质的 “骨架支撑”，传统观点认为它仅负责将核小体组装成更紧密的高级结构，维持基因组稳定性。但研究团队以 HeLa 细胞和 DNA 损伤模型为起点，发现了颠覆性现象：
DNA 损伤后 H1 发生 “电荷反转”：电离辐射（IR）或化疗药物（VP16）处理后，H1.4 的正电荷显著降低，通过双向凝胶电泳可清晰观察到迁移率变化，且这种变化在 DSB 位点尤为明显；
脱酰胺是电荷变化的核心原因：质谱分析证实，H1.4 的 Asn76/77 位点发生脱酰胺（形成 H1 (N76D/N77D)），这是 DNA 损伤后最显著的 H1 修饰；
H1 修饰直接影响修复效率：敲除 H1.4 的细胞中，染色质始终处于紧密状态，RAD51、53BP1 等修复因子无法聚集到 DSB 位点，彗星实验显示 DNA 尾矩显著增加，修复效率下降 60% 以上。
Fig. 1 H1(N76D/N77D) is required for DNA damage repair 通过免疫荧光、CUT&Tag-seq 等技术，直观展示：DNA 损伤后 H1 (N76D/N77D) 在 DSB 位点富集，且 H1.4 敲除或突变 Asn76/77 后，染色质松弛受阻，修复因子招募失败，直接证实 H1 修饰的核心作用。
二、机制深挖：CTPS1-p300 接力，触发 H1 双重修饰
为解开 H1 修饰的调控逻辑，团队通过层层筛选，锁定了两条关键分子通路：
1. 第一步：CTPS1 “打头阵”，催化 H1 脱酰胺
CTPS1（胞苷三磷酸合成酶 1）是传统认知中的代谢酶，负责合成 CTP 参与核酸代谢。但本研究发现，它在 DNA 损伤后会 “跨界” 发挥作用：
快速定位损伤位点：DNA 损伤后 10 分钟内，CTPS1 就会被招募到 DSB 位点，这一过程依赖其 Ser575 磷酸化；
精准催化 H1 脱酰胺：CTPS1 的谷氨酰胺酰胺转移酶活性，可特异性识别 H1.4 的 Asn76/77，将其转化为天冬氨酸（D）；
功能独立于代谢活性：即使通过突变阻断 CTPS1 的 CTP 合成功能，其催化 H1 脱酰胺的能力仍不受影响，证明这是全新的非经典功能。
2. 第二步：脱酰胺 “牵线”，p300 完成乙酰化
H1 的 Asn76/77 脱酰胺并非终点，而是为后续修饰 “铺路”：
构象改变吸引 p300：脱酰胺后 H1.4 的空间构象发生变化，组蛋白乙酰转移酶 p300 的结合位点暴露，使其更易识别并结合 H1；
靶向乙酰化邻近位点：p300 结合后，会精准催化 H1.4 的 Lys75 位点乙酰化（H1K75ac），形成 “脱酰胺 - 乙酰化” 双重修饰；
缺一不可的修饰 cascade：若 H1.4 的 Asn76/77 突变为丙氨酸（无法脱酰胺），p300 无法结合，H1K75ac 完全消失；而模拟脱酰胺的突变体（2ND）可直接激活 p300 的乙酰化活性。
3. 第三步：双重修饰 “解锁” 染色质，修复因子高效工作
双重修饰的最终作用，是彻底改变 H1 与 DNA 的相互作用：
降低结合亲和力：分子热力学实验显示，H1K75ac 使 H1 与 DNA 的结合亲和力降低 6 倍，原本紧密的染色质结构变得松散；
打开修复 “通道”：MNase 敏感性实验和 ATAC-seq 证实，双重修饰后染色质可及性提升 3 倍以上，为修复因子提供结合空间；
启动修复程序：开放的染色质让同源重组修复的 RAD51、非同源末端连接修复的 53BP1 快速聚集，2 小时内即可形成修复灶，高效启动 DSB 修复。
Fig. 2 CTPS1 deamidates H1 N76/N77 in response to DNA damage. 通过 CTPS1 敲除、突变实验，证实其是 H1 脱酰胺的唯一催化酶
Fig. 3 H1(N76D/N77D) promotes p300 binding to chromatin and H1K75ac 通过体外乙酰化和邻近连接实验，清晰展示 p300 对脱酰胺 H1 的偏好性结合，直接催化 H1K75ac。
三、临床突破：CTPS1 高表达 = 癌症放疗抵抗
研究团队进一步将基础机制与临床问题关联，发现了重要治疗靶点：
小鼠移植瘤实验：CTPS1 敲除的 HeLa 细胞形成的肿瘤，对放疗的敏感性显著提升 —— 照射后肿瘤体积比对照组小 50%，且凋亡细胞增加 3 倍；
临床样本验证：分析 58 例宫颈癌患者样本发现，CTPS1 高表达的患者，放疗后 5 年生存率仅 38%，而低表达患者生存率达 82%，且 CTPS1 表达与 H1 (N76D/N77D) 水平正相关；
跨癌种验证：公共数据库分析显示，肺癌、胃癌患者中，CTPS1 高表达者对顺铂、放疗等 DNA 损伤类治疗的抵抗性更强，预后更差。
Fig. 4 Sequential H1(N76D/N77D) and H1K75ac promote chromatin relaxation and maintain genome stability. 通过生存曲线、免疫组化和小鼠肿瘤生长曲线，直接证实 CTPS1 的临床价值：不仅是 DNA 修复的关键分子，更是预测癌症治疗效果的生物标志物和潜在治疗靶点。
四、研究带来的 3 大启示
这项研究不仅完善了 DNA 损伤修复的分子网络，更给基础研究和临床实践带来重要启发：
重新认识组蛋白 H1：打破 H1 仅维持染色质压缩的传统认知，证实其通过动态修饰参与 DNA 修复，为组蛋白功能研究开辟新方向；
代谢酶的 “非经典功能”：CTPS1 的双重角色提示，更多代谢酶可能参与免疫、修复等通路，为跨界机制研究提供思路；
肿瘤治疗新策略：针对 CTPS1 开发抑制剂，或可逆转癌症放疗抵抗，联合放疗提升治疗效果，目前团队已在开展相关药物筛选。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0