血压的性别差异是众所周知的，绝经前女性的血压比男性低约10 mmHg。这些性别差异在C57BL/6小鼠中得到了很好的模拟，雌性小鼠的平均动脉压(MAP)比雄性小鼠低10 mmHg。然而，治疗高血压的血压阈值在男性和女性中是相同的(收缩压/舒张压为130/80)。部分原因是人们对血压调节中性别差异的潜在机制只了解了一部分。
图：霍普金斯医学院
为了探究血压性别差异的潜在机制，霍普金斯大学医学院Jennifer L. Pluznick团队在Science Advances（IF=13.6）上发表题为An evolutionarily conserved olfactory receptor is required for sex differences in blood pressure的研究性论文。在这里，作者发现在嗅觉受体558基因敲除(KO)小鼠中，血压的性别差异不存在。Olfr558定位于肾素阳性细胞和血管平滑肌细胞。雌性KO小鼠表现为血压升高和脉搏波速度加快。相反，雄性KO小鼠肾素表达和活性降低，血管反应性改变，舒张压降低。一种罕见的OR51E1(人类同源基因)错义变异与舒张压存在统计学上显著的性别交互作用，女性舒张压升高，男性舒张压降低。总之，作者的研究结果表明OLFR558/OR51E1在调节血压性别差异方面具有进化保守作用。
01
科学问题
作者推测Olfr558可能在血压调节中发挥作用。
研究途径
作者通过敲除小鼠进行验证。
结果1
1.OLFR558是血压性别差异所必需的
在野生型小鼠中，雄性的平均动脉压、收缩压和舒张压均显著高于雌性，与已知的性别差异一致。然而，在Olfr558基因敲除的小鼠中，这种血压的性别差异则消失了。相比于野生型雌性，Olfr558敲除的雌性小鼠平均动脉压和舒张压显著升高，而敲除的雄性小鼠则只在白天周期表现出轻微的舒张压下降。
结论1
Olfr558的缺失导致小鼠失去了血压的正常性别差异调控，提示Olfr558在调节血压的性别特异性过程中发挥关键作用。
02
科学问题
作者研究Olfr558调节血压的潜在作用。
研究途径
作者使用离体主动脉机械性质测试和活体动脉僵硬度评估。
结果2
2.OLFR558调节雄性肾素
Olfr558基因在敲除(KO)小鼠肾脏中的mRNA表达丢失。在雄性KO小鼠与WT雄性小鼠之间，KO组的肾素mRNA水平、肾素阳性肾小球比例和血浆肾素活性(在两种不同的盐饮食下)均显著降低。心脏中肾素mRNA水平则无差异。双重免疫荧光染色发现雄性KO小鼠肾脏中单独表达肾素的细胞数量减少，同时表达肾素和α-平滑肌肌动蛋白的细胞数量也有所降低。qPCR检测到雄性但非雌性KO小鼠肾脏中，肾素细胞标记物Akr1b7的表达下调。
结论2
OLFR558在雄性野生型小鼠中有助于维持肾素水平，因此肾素水平的改变可能是导致雄性KO小鼠血压较低的原因之一。
结果3
3. OLFR558调节男性血管反应性
在离体血管反应性实验中，雌性Olfr558基因敲除(KO)小鼠的主动脉环对于高钾诱导的最大收缩反应增强，但对于其他促收缩药物如苯肾上腺素(PE)、血管舒张药物如乙酰胆碱(ACh)和硝酸甘油(SNP)的反应则无显著改变。而在雄性KO小鼠，主动脉环对PE诱导的收缩反应减弱，但对KCl、ACh和SNP的反应无变化。在肠系膜动脉上，雌性KO小鼠对于KCl、PE、ACh和SNP的反应与野生型相似。雄性KO小鼠的肠系膜动脉对KCl、PE和ACh的反应也无明显变化，但对SNP的舒张反应增强。
结论3
Olfr558的缺失在雄性小鼠中导致了血管舒张反应的增强(至少在肠系膜动脉上)，而在雌性小鼠中则表现出收缩反应的增强(主动脉环)。
结果4
4.OLFR558调节女性动脉硬度
在10周龄的雌性小鼠中，Olfr558 WT和KO组的主动脉环拉伸性质(包括细胞和非细胞环)、主动脉环壁厚度和直径无明显差异。然而，KO雌性小鼠的脉搏波传导速度(PWV)显著升高，提示血管僵硬度增加可能是导致其表型的原因之一。活体情况下KO雌性小鼠的平滑肌张力增高可能是引起较高PWV的原因，但OLFR558对基质的被动机械性质贡献不大。
结论4
Olfr558基因敲除在雄性和雌性小鼠中产生了不同的血压表型和潜在机制:雄性小鼠可能是通过影响肾素和血管舒张反应，而雌性小鼠可能是通过改变平滑肌张力导致动脉僵硬化程度加重而引起血压升高。
04
科学问题
作者研究Olfr558人类同源基因OR51E1是否具有相似作用。
研究途径
作者使用UKB的数据对OR51E1变异进行性别和年龄分层分析。
结果5
5.OR51E1变异与血压的关系
在UKB数据中，确认了之前发现的OR51E1的一个常见错义变异rs17224476与舒张压的总体关联。进一步分析显示，这一关联在男性和女性亚组中同样显著，小等位基因A使舒张压升高，但无显著的性别交互作用。对于罕见变异rs202113356，发现它具有显著的性别交互作用，在男性和女性中呈现出相反的效应。在女性中，rs202113356的小等位基因A与舒张压升高(+6.28mmHg)显著相关(P=0.053)。尽管对于罕见变异的统计力有限，但rs202113356显著的性别交互作用结果表明，这一变异对男女舒张压的影响存在明显差异。
结论5
常见变异rs17224476对舒张压的影响在男女之间类似，而罕见变异rs202113356则呈现出明显的性别特异性效应，这与小鼠实验结果相一致。
总结
在这项研究中，作者阐明了一个进化上保守的OR是血压性别差异所必需的。在小鼠模型中，作者发现Olfr558 KO雌性小鼠的血压升高与动脉僵硬度增加有关，而KO雄性小鼠的舒张压下降与肾素和血管反应性的改变有关。总之，作者了揭示OLFR558的生理作用，并发现这种进化上保守的受体在调节血压的性别差异方面具有以前未知的作用。揭示血压调节中性别差异的起源有助于将该领域推向一个更周到的方法来管理男性和女性的血压。
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