2024年12月30日，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科苏文如团队在《Nature communications（IF=14.7）》在线发表题为“Aging-induced immune microenvironment remodeling fosters melanoma in male mice via γδ17-Neutrophil-CD8 axis”的研究论文。该文章发现衰老的雄性小鼠会通过γδ17-中性粒细胞-CD8轴介导免疫微环境重塑，加速衰老驱动的黑色素瘤转移。
文章研究思路
衰老导致黑色素瘤雄性小鼠免疫微环境重塑
作者通过黑色素瘤肺转移模型和视网膜接种原位模型，观察到衰老促进肿瘤转移和免疫微环境重塑，并聚焦到巨噬细胞和树突状细胞亚群（MOMøDC）和T细胞的功能。进一步生物信息学分析与实验验证，发现衰老诱导MOMøDC中促炎和免疫抑制表型的组合，促进T细胞分化为具有IL-17A特性的γδ T（γδ17）细胞。
衰老促进γδ17细胞扩增和中性粒细胞募集与促癌表型分化
进一步分析γδT细胞中差异基因，关注到早期免疫激活标志物CD69及其负调节因子S1pr1。通过检测两个蛋白在肺、淋巴结和脾脏中各个细胞亚群的表达量，结合GO和KEGG分析结果，提示衰老可能通过促进S1pr1的表达水平，从而增加γδ17细胞的比例。
鉴于IL-17能够募集中性粒细胞，作者通过单细胞测序与流式细胞术实验，证明衰老会增加肺驻留中性粒细胞。GSVA分析发现，衰老会引起中性粒细胞促癌表型相关的c-Kit途径异常激活。接着，通过γδT耗竭模型，证明γδ17会募集中性粒细胞并诱导其转化为促肿瘤表型。
中性粒细胞抑制雄性老年小鼠CD8+T细胞增殖和干性
GSVA分析发现，衰老改变精氨酸相关途径，并鉴定出精氨酸酶2（Arg2）在雄性老年小鼠和荷瘤小鼠中性粒细胞显著升高。随后，作者通过体外共培养实验，发现来自雄性老年小鼠的中性粒细胞显著抑制CD8+T细胞增殖，并能够被Arg2抑制剂所逆转。
接着，作者通过中性粒细胞耗竭模型，观察到雄性老年小鼠响应中性粒细胞数量变化，导致肺转移病灶数量显著减少和CD8+T细胞浸润增加。因此，进一步关注CD8+T细胞变化，发现中性粒细胞耗竭后，雄性老年小鼠CD8+T细胞发生转录改变，增强了CD8+T干性。
原花青素C1能够逆转衰老驱动促肿瘤作用
作者使用衰老细胞清除剂（senolytic）原花青素C1（PCC1）治疗雄性老年小鼠，观察到PCC1应用显著减少肺肿瘤转移病灶的数量。进一步评估参与γδ17-中性粒细胞-CD8轴的关键细胞比例，发现PCC1能够减少γδ17细胞、促转移特征的中性粒细胞的比值，同时增加CD8+T细胞和干细胞样CD8+T细胞的表达。接着，检测衰老指标，发现PCC1给药降低γδT细胞与中性粒细胞中SA-β-gal和P53的表达水平。
研究创新
从临床困境出发，恶性黑色素瘤作为高度侵袭性的癌症，主要损害老年患者健康。鉴于全球老龄化趋势日益加剧，深入探究衰老与肿瘤发展之间的关系显得尤为迫切。在本文中，作者揭示了衰老会通过δ17-Neutrophil-CD8轴促进小鼠黑色素瘤转移，这一发现为开发针对黑色素瘤的新型治疗策略提供了重要思路。
借助创新的研究方法，作者通过运用单细胞测序技术、构建经过不同处理的老年动物模型，以及实施体内与体外的共培养与耗竭实验，揭示了T细胞、中性粒细胞以及黑色素瘤细胞之间的变化情况。
着眼于实践应用层面，作者在探究衰老与肿瘤转移机制的基础上，使用senolytic药物原花青素C1治疗小鼠，结果显示了该药物在治疗雄性老年小鼠肿瘤方面所展现出的潜力。
研究局限
作者仅研究了雄性小鼠，但考虑到性别差异可能导致显著的免疫学变化，因此，有必要开展进一步的实验，以评估衰老对雌性小鼠免疫功能及其肿瘤转移的具体影响。
作者主要关注了衰老肺的免疫细胞图谱，但缺乏对免疫微环境的详细探究。
文章发现主要基于小鼠模型和细胞实验，然而这些结果尚未在人类患者中进行验证。
本文研究初步探索了衰老导致表观遗传失调的现象，但对于δ17-Neutrophil-CD8轴所涉及的关键细胞亚群的分子机制如何受衰老影响，尚需更为深入的探究。
连线国自然
01
鉴于全球范围内老龄化现象的加剧，衰老已成为研究领域的热点话题。然而，关于衰老对癌症影响的诸多方面仍缺乏明确的认识，因此，探究衰老与肿瘤之间的复杂关联，可被视为国自然的一个具有潜力的研究方向。
02
单细胞测序作为近年来一项创新技术，通过精准分析细胞异质性和微环境变化，使得研究者能够更准确和全面了解疾病发生的特征，推动生物医学深入发展此外，国自然多个年度都将单细胞分析视为重要方向，是国自然申报的一项利器。
03
利用多种细胞和动物模型，全面分析黑色素瘤进展相关疾病影响因素，以深入剖析关键调控节点及其机制。
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