高血压是全球范围内的重大健康挑战，与中风、心肌梗死、心力衰竭和慢性肾病等严重疾病密切相关。尽管目前有多种抗高血压药物，但仍有10%至15%的患者患有难治性高血压。因此，开发新的抗高血压药物具有重要意义。
研究背景与目标
RhoA信号通路在血管平滑肌细胞（VSMCs）功能和血压稳态中起着关键作用。然而，现有的RhoA信号通路抑制剂在高血压治疗中存在疗效不佳、特异性不足和开发挑战等问题。本研究旨在探索通过TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴抑制RhoA活性的新模式，为抗高血压药物开发提供新思路。
研究方法
研究团队采用了冷冻电镜（cryo-EM）、邻近连接分析（PLA）和定点突变等技术手段，探讨RhoA活性调节机制。利用VSMC、高血压动物模型、Trpv4-/-小鼠和Arhgdiaf/f Myh11-CREERT2（平滑肌特异性RhoGDI1敲除）小鼠，研究TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴在高血压中的作用。
研究发现
研究中发现了AH001（(R)-1-(3-ethylphenyl) ethane-1,2-diol），一种新的RhoA信号通路抑制剂。AH001通过靶向TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴，有效将失活的RhoA-GDP固定在细胞膜和细胞质中。冷冻电镜结构显示，AH001结合的TRPV4呈现闭合状态，RhoA处于失活的GDP结合状态。功能研究表明，AH001通过增强TRPV4-RhoA结合和促进RhoGDI1-RhoA相互作用，减少了活性RhoA池，显著降低了急性和长期血压，并防止了血管重塑。
实验结果与关键结论
实验结果表明，AH001在Ang II诱导的高血压小鼠模型和自发性高血压大鼠（SHR）模型中均能显著降低血压，减少血管壁厚度，并抑制VSMC收缩和表型转换为肌成纤维细胞。这些抗高血压效果在Trpv4-/-和Arhgdiaf/f Myh11-CREERT2小鼠中被削弱。
连线国自然
【科研喵】专注科研效率提升，集成文献阅读、AI润色改写、语法纠错、PDF智能阅读等功能于一体的高效科研工具。
SUMMER HAS ARRIVED
往期推荐
